一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其以下步骤，将上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂中，于缚酸剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；在混合溶剂中，于钯催化剂和碳酸盐作用下，上式(3)化合物和上式(4)化合物进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(5)化合物。本发明专利技术通过两步反应即可完成苯并噻吩环两侧的取代，其反应步骤简单，达到了制备高激动活性的苯并噻吩类钾离子通道激动剂的目的。活性的苯并噻吩类钾离子通道激动剂的目的。

【技术实现步骤摘要】
一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成的
，尤其是涉及一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法。

技术介绍

[0002]电压门控钾离子通道Kv7由KCNQ基因编码表达，其在生物体内广泛分布，参与多种生命，包括细胞膜电位的维持、动作电位的形成、神经递质的释放、胞内钙信号的调控、激素分泌和细胞增殖等。电压门控钾离子通道Kv7一共包括5个亚型(Kv7.1～Kv7.5)，Kv7.1主要在心肌细胞中表达，Kv7.2～Kv7.5主要分布于中枢和外周神经系统。其中，电压门控钾通道Kv7.2(KCNQ2)主要调节神经元中的M电流，是治疼痛、癫痫和与神经元过度兴奋有关的其他疾病(帕金森氏病、局部缺血、精神分裂症等)的重要药物靶标。
[0003]授权公告号为CN103073455B的中国专利公开了一种新型的KCNQ钾离子通道激动剂及其制备方法，制备方法包括以下步骤，酰化剂与硝基取代的苯胺类化合物o反应得中间体p，还原硝基后的氨基化合物q，采用前述方法引入取代基R1的中间体r，中间体r进一步通过与卤代烃或发生取代反应得到如通式Ⅰ所示化合物。
[0004][0005]上述中的现有技术方案存在以下缺陷：上述方法制备不仅制备步骤较多，且制备得到的化合物均未降低电子云密度，由于富电子特性，使得式Ⅰ化合物的中间芳香环更加容易被氧化，导致一系列药物副作用，还存在激动活性低、针对Kv7.2钾离子通道的选择性不够等问题，有待改进。

技术实现思路

[0006]本专利技术要解决的问题是针对现有技术中所存在的上述不足而提供一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其具有步骤简单的优点，达到了制备高激动活性的苯并噻吩类钾离子通道激动剂的目的。
[0007]本专利技术的上述专利技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
[0008]一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，所述制备方法的路线如下，
[0009][0010]所述制备方法包括以下步骤，
[0011]S1将上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂中，于缚酸剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；
[0012]S2在混合溶剂中，于钯催化剂和碳酸盐作用下，上式(3)化合物和上式(4)化合物进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(5)化合物；
[0013]其中，X选自卤素；
[0014]R1选自卤素、羟基或烷氧基；
[0015]R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自烷氧基、二烷基氨基或烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素；
[0016]R3选自H、卤素或卤代烷基；
[0017]R4选自硼酸保护基。
[0018]通过采用上述技术方案，采用苯并噻吩环等代替现有KCNQ钾离子通道激动剂的中间芳香环，使得维持结构的同时降低电子云密度，因此物理性质更加稳定，不易氧化变质，表现在上式(5)化合物的溶液即使暴露在空气中也不易氧化变色，进而使得瑞替加滨以及氟吡汀相关的副作用也随之降低；同时，上式(5)化合物的激动活性为瑞替加滨的90～99％，解决了现有制备方法得到的KCNQ钾离子通道激动剂激动活性低、针对Kv7.2钾离子通道的选择性不够的问题；在制备过程中，通过两步反应即可完成苯并噻吩环两侧的取代，其反应步骤简单，达到了制备高激动活性的苯并噻吩类钾离子通道激动剂的目的。
[0019]具体地，在本专利技术的所述上式化合物中，所述“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I；
[0020]所述“烷基”的含义是指直链或支链烷基，优选为C1～C6烷基，非限定地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基或正己基等；
[0021]所述“环烷基”的含义是指环烷烃中除去一个H原子后所构成的基团，优选为C3～C6环烷基，非限定地例如可为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基等；
[0022]所述“烷氧基”的含义是指上述定义的“烷基”和O原子相连后的基团；
[0023]所述“呋喃基”的含义是指含O原子的五元杂环中除去一个H原子后所构成的基团，非限定地例如可为呋喃或四氢呋喃中除去一个H原子后所构成的基团；
[0024]所述“二烷基氨基”的含义是指上述定义的两个“烷基”和N原子相连后的基团；
[0025]所述“烷氧基羰基”的含义是指上述定义的“烷氧基”和羰基相连后的基团；
[0026]所述“卤代烷基”的含义是指上述定义的若干个“卤素”和“烷基”相连后的基团；
[0027]所述“硼酸保护基”的含义是指频哪醇酯(pin)、二氨基萘酰胺(dan)、N
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甲基亚胺
酸酯(MIDA)、三氟硼酸盐、邻苯二酚酯(cat)、新戊二醇酯(neo)、不易水解的蒎酯、Bis cycl ohexyl diol酯、MPMP酯或三醇硼酸盐等脱H后所构成的基团。
[0028]具体地，在所述S1中，在加入缚酸剂前，向有机溶剂中选择性地加入缩合剂；所述缩合剂为碳二亚胺，所述缚酸剂为三乙胺或N,N
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二异丙基乙胺，有机溶剂为二氯甲烷或乙腈。
[0029]优选地，在所述S1中，式(1)化合物、式(2)化合物和缚酸剂的摩尔比为1.0:(1.1～1.6)：(2.0～2.7)。
[0030]进一步地，在所述S1中，反应温度为20～25℃，反应时间为4～12h。
[0031]具体地，在所述S2中，钯催化剂为四(三苯基膦)钯；碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠；混合溶剂为四氢呋喃/水溶液，四氢呋喃和水的体积比为(2～4):1。
[0032]优选地，在所述S2中，式(3)化合物、式(4)化合物、钯催化剂和碳酸盐的摩尔比为1.0:(1.0～1.5):(0.1～0.2):(1.3～1.8)。
[0033]进一步地，在所述S2中，反应温度为20～25℃，反应时间为10～12h。
[0034]具体地，在所述S1和S2中，后处理依次包括萃取分液、水洗、干燥、过滤、浓缩和柱层析处理。
[0035]优选地，所述萃取分液的过程包括，先将稀盐酸或乙酸乙酯加入反应液中，搅拌分层，得到第一份有机相，再在分离出的水相中加入二氯甲烷或乙酸乙酯，搅拌分层，得到第二份有机相，合并第一份有机相和第二份有机相。
[0036]优选地，所述水洗的水洗液为饱和食盐水和/或乙酸乙酯；所述干燥的干燥剂为无水硫酸钠；柱层析采用硅胶柱，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(6～10)：1。
[0037]综上所述，本专利技术的有益技术效果为：通过两步反应即可完成苯并噻吩环两侧的取代，其反应步骤简单，达到了制备高激动活性的苯并噻吩类钾离子通道激动剂的目的
具体实施方式
[0038]为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与作用更加清楚及易于了解，下面结合具体实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法的路线如下，所述制备方法包括以下步骤，S1将上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂中，于缚酸剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；S2在混合溶剂中，于钯催化剂和碳酸盐作用下，上式(3)化合物和上式(4)化合物进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(5)化合物；其中，X选自卤素；R1选自卤素、羟基或烷氧基；R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自环氧基、二烷基氨基或烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素；R3选自H、卤素或卤代烷基；R4选自硼酸保护基。2.根据权利要求1所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，在加入缚酸剂前，向有机溶剂中选择性地加入缩合剂；所述缩合剂为碳二亚胺，所述缚酸剂为三乙胺或N,N
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二异丙基乙胺，有机溶剂为二氯甲烷或乙腈。3.根据权利要求2所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，式(1)化合物、式(2)化合物和缚酸剂的摩尔比为1.0:(1.1～1.6)：(2.0～2.7)。4.根据权利要求3所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，反应温度为20～25℃，反应时间为4～12h。5.根据权利要求1所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通...

【专利技术属性】
技术研发人员：王健，邵黎明，
申请(专利权)人：台州学院，
类型：发明
国别省市：