一种抗真菌化合物与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种抗真菌化合物或其药学上可接受的盐，具有以下结构通式：本发明专利技术还提供了一种所述抗真菌化合物或其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。本发明专利技术提供的化合物均为新型抗真菌小分子抑制剂，化合物中B2和B7在体外对多种真菌具有优秀的抗真菌活性，且在耐药菌感染模型中，化合物B2和B7对耐药白念珠菌103和耳念珠菌0029均具有体内抗真菌活性，因此本发明专利技术化合物可应用于制备抗真菌药物。此本发明专利技术化合物可应用于制备抗真菌药物。此本发明专利技术化合物可应用于制备抗真菌药物。

【技术实现步骤摘要】
一种抗真菌化合物与应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种抗真菌化合物及其药学上可接受的盐类及其应用。

技术介绍

[0002]近年来，随着免疫力低下人群(接受抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂和体内导管置入治疗)不断扩大，原本不致病的真菌演变成深部真菌感染病原体，并引起血液、内脏器官和脑等部位发生严重感染，甚至成为免疫缺陷患者的主要死因之一。常见的深部真菌感染病原体有念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。目前，一种被称为“超级真菌”的耳念珠菌，由于其对临床一线药物均产生严重的耐药性和极高的致死率而备受科学家的关注。随着全球人口的老年化、艾滋病和糖尿病的病人增多，深部真菌感染的致病率和致死率不断攀升，每年造成100万人死亡，对人类健康造成严重的威胁。
[0003]目前，临床上有四类药物用于治疗系统性真菌感染：多烯类(两性霉素B)、核酸类(5
‑
氟胞嘧啶)和唑类(氟康唑、伊曲康唑等)。随着临床上抗真菌药物的广泛使用，真菌耐药性日益严重，因此，临床上迫切需求新型、抗耐药的抗真菌药物。

技术实现思路

[0004]本专利技术的第一目的是提供一种抗真菌化合物。
[0005]本专利技术的再一目的是提供一种所述抗真菌化合物在制备抗真菌药物中的应用。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0007]本专利技术的第一方面提供了一种抗真菌化合物或其药学上可接受的盐，具有以下结构通式：
[0008][0009]X选自Y选自
‑/>(CH2)
n
‑
、n为0～3(优选0、1)；
[0010]R1选自
[0011][0012]R7、R8、R9、R
10
、R
11
分别独立的选自氢、硝基、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、烯基取代的C1～C5烷氧基、炔基取代的C1～C5烷氧基、C3～C7环烷基取代的C1～C5烷氧基、乙烯基、乙炔基；
[0013]R2、R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、烯基取代的C1～C5烷氧基、炔基取代的C1～C5烷氧基、C3～C7环烷基取代的C1～C5烷氧基、
[0014][0015]或，R4、R5与C或一个N或两个N组成的六元环。
[0016]较优选的，所述通式中，R7、R8、R9、R
10
、R
11
分别独立的选自氢、硝基、甲基、甲氧基、
[0017][0018]R2、R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢、甲基、甲氧基、
[0019][0020]或，R4、R5与C或一个N或两个N组成的六元环为以下结构的一种：
[0021][0022]更优选的，所述抗真菌化合物具有以下结构通式中的一种：
[0023][0024]R2、R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢、甲基、甲氧基、
[0025][0026]R7、R8、R9、R
10
、R
11
分别独立的选自氢、硝基、甲基、甲氧基、
[0027][0028]最优选的，所述抗真菌化合物选自以下结构的一种：
[0029][0030][0031][0032]本专利技术的第二方面提供了一种所述抗真菌化合物或其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。
[0033]所述真菌选自白念珠菌(C.albicans SC5314、C.albicans 103)、耳念珠菌(C.aur 0029、C.aur.0030、C.aur.15448)、新生隐球菌(C.neoformans H99)、热带念珠菌(C.tropical 10086)。
[0034]由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：
[0035]本专利技术发现一类具有广谱抗真菌活性的苯甲酰胺类化合物及其类似物。部分化合物对白念珠菌、新生隐球菌、耐药白念珠菌、耐药热带念珠菌、耐药耳念珠菌表现出优秀的抗真菌活性。本专利技术优选部分化合物进行动物水平的抗真菌活性评价，结果表明，化合物B2和B7在耐药白念珠菌感染的体内模型中能显著降低小鼠的肾脏荷菌量，且化合物B7单独使用能够有效延长耐药真菌感染小鼠的生存期。在天然耐药的耳念珠菌感染模型中，化合物B2和B7能够显著降低小鼠肾脏耳念珠菌数量，表明化合物B2和B7经口服给药具有体内和体外抗耳念珠菌效果。
[0036]本专利技术提供的化合物均为新型抗真菌小分子抑制剂，化合物中B2和B7在体外对多种真菌具有优秀的抗真菌活性，且在耐药菌感染模型中，化合物B2和B7对耐药白念珠菌103和耳念珠菌0029均具有体内抗真菌活性，因此本专利技术化合物可应用于制备抗真菌药物。
附图说明
[0037]图1是化合物B2、B7的白念耐药菌感染小鼠肾脏荷菌量实验结果示意图。
[0038]图2是化合物B2、B7的白念耐药菌感染小鼠生存期实验结果示意图。
[0039]图3是化合物B2、B7的耳念珠菌感染小鼠肾脏荷菌量实验结果示意图。
具体实施方式
[0040]为了更清楚地说明本专利技术，下面结合优选实施例对本专利技术做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本专利技术的保护范围。
[0041]下列实施例中所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。未注明具体条件的实验方法，按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
[0042]1、化合物A系列的制备
[0043]合成路线1
[0044][0045][0046]试剂条件:(a)K2CO3,CH3COCH3,r.t,yield 89％；(b)Fe,NH4Cl,EtOH,H2O,reflux,yield 93.6％；(c)HBTU,Et3N,DMF,r.t,yield 35～62％；(d)pyridine,N2,DCM,reflux,
yield 39～41％；(e)EA,THF,H2O,Na2CO3,0℃,yield 26.7％.
[0047]实施例1
[0048]N
‑
(3
‑
烯丙基苯基)
‑4‑
甲氧基
‑3‑
硝基苯甲酰胺(A1)
[0049]1‑
(烯丙氧基)
‑3‑
硝基苯(3a)
[0050]间硝基苯酚(0.5g，3.5mmoL)与烯丙基溴(0.64g，5.25moL)以及碳酸钾(0.97g，7mmoL)溶于20mL丙酮溶剂中，室温条件下搅拌12h。TLC监测反应完成后，抽滤，3
×
20mL乙酸乙酯清洗滤饼，收集有机相，减压浓缩得淡黄色油状物0.57g，收率：89％。
[0051]3‑
(烯丙氧基)苯胺(4a)
[0052]化合物3a(0.57g，3.1mmoL)和铁粉(0.95g，17.7mmoL)溶于15mL乙醇，然后升温至50
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗真菌化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有以下结构通式：X选自Y选自
‑
(CH2)
n
‑
、n为0～3；R1选自选自R7、R8、R9、R
10
、R
11
分别独立的选自氢、硝基、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、烯基取代的C1～C5烷氧基、炔基取代的C1～C5烷氧基、C3～C7环烷基取代的C1～C5烷氧基、乙烯基、乙炔基；R2、R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、烯基取代的C1～C5烷氧基、炔基取代的C1～C5烷氧基、C3～C7环烷基取代的C1～C5烷氧基、或，R4、R5与C或一个N或两个N组成的六元环。2.根据权利要求1所述的抗真菌化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式中，R7、R8、R9、R
10
、R
11

【专利技术属性】
技术研发人员：盛春泉，刘娜，朱天宝，涂杰，杨万镇，李旺，王天佑，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：