一种制备6-氨基-5-硝基喹喔啉的方法技术

本发明专利技术提供一种制备6

【技术实现步骤摘要】
一种制备6
‑
氨基
‑5‑
硝基喹喔啉的方法


[0001]本专利技术涉及有机化学领域，涉及一种制备6
‑
氨基
‑5‑
硝基喹喔啉的方法。

技术介绍

[0002]6‑
氨基
‑5‑
硝基喹喔啉是合成药物、杀虫剂以及其它有价值的化学品的重要中间体。Luiz Everson等和Galiana
‑
Rosell
ó
等人分别在文献中报道了其作为制备杀利什曼原虫和锥虫的药物的中间体的作用。WO2010007179A1中证明了具有被脂肪族疏水链取代的喹喔啉核的嵌合化合物在治疗神经退行性疾病中的潜力，例如阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。在WO2012131080A1中也报道了氨基喹喔啉衍生物用于治疗神经退行性疾病。
[0003]现有的制备6
‑
氨基
‑5‑
硝基喹喔啉的方法主要以6
‑
喹喔啉胺为起始原料，直接硝化反应条件较为苛刻，并且产率非常低；Robert J.等在Journal of Agricultural and Food Chemistry(2005),53(8),3248
‑
3258论文中报道了使用乙二醛与3
‑
硝基苯
‑
1,2,4
‑
三胺反应形成6
‑
氨基
‑5‑
硝基喹喔啉，反应如下：
[0004][0005]但是3
‑
硝基苯
‑
1,2,4
‑
三胺原料难得，成本较高，不利于工业化生产。
[0006]因此，为了克服现有技术的缺陷，为了提高6
‑
氨基
‑5‑
硝基喹喔啉的生产效率，本专利技术提出了一种用于制备6
‑
氨基
‑5‑
硝基喹喔啉的新中间体，以及通过该中间体制备6
‑
氨基
‑5‑
硝基喹喔啉的方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于开发一种新的更适合于工业化生产6
‑
氨基
‑5‑
硝基喹喔啉的方法及其对应中间体。该方法从低廉的起始原料出发，通过对氨基进行合理保护处理和硝化反应优化控制，减少了杂质的产生从而提高产率，适合商业化放大生产。
[0008]根据本专利技术的一个方面，提供了一种新的6
‑
氨基
‑5‑
硝基喹喔啉中间体，其具体结构式如下：
[0009][0010]其中，R1选自2
‑
硝基苯磺酰基，3
‑
硝基苯磺酰基，4
‑
硝基苯磺酰基或2，4
‑
二硝基苯磺酰基，R2为硝基；或R1为2
‑
硝基苯磺酰基，3
‑
硝基苯磺酰基或2，4
‑
二硝基苯磺酰基，R2为氢。
[0011]本专利技术还提供了一种制备6
‑
氨基
‑5‑
硝基喹喔啉的合成方法，反应如下：
[0012][0013]其中，R1选自2
‑
硝基苯磺酰基，3
‑
硝基苯磺酰基，4
‑
硝基苯磺酰基或2，4
‑
二硝基苯磺酰基；
[0014]包含如下步骤:
[0015]步骤1，硝化反应，化合物式III与硝化试剂反应得到式II所表示的化合物；
[0016]步骤2，脱保护反应，化合物式II，在脱氨基保护基试剂作用下，得到6
‑
氨基
‑5‑
硝基喹喔啉。
[0017]本专利技术进一步地，步骤1中，所述硝化试剂选自浓硝酸、发烟硝酸
‑
乙酸、发烟硝酸、浓硫酸
‑
硝酸钾或浓硫酸
‑
硝酸；
[0018]本专利技术进一步地，步骤1中，所述硝化试剂选自发烟硝酸
‑
乙酸，其中化合物III与发烟硝酸的摩尔比为1：1～3.0，优选1：1.2～2.0，化合物III与乙酸质量体积比(g/mL)为1：5～12，优选1：6～10，最优选1：8～10；
[0019]本专利技术进一步地，步骤1中，所述硝化试剂选自发烟硝酸
‑
乙酸，该反应条件优选为有机溶剂或无溶剂体系；
[0020]进一步地，所述硝化反应温度为0～75℃，优选30～75℃，最优选35～75℃；
[0021]进一步地，所述硝化反应时间为6～36小时，优选18～24小时；
[0022]本专利技术进一步地，步骤1中，所述硝化试剂选自浓硫酸
‑
硝酸钾，其中化合物III与浓硫酸的质量体积比(g/mL)为1：1～5，优选1：2～4；所述化合物III与硝酸钾摩尔比为1:1～2，优选1:1.2～1.5；该步骤反应溶剂选自氯仿，二氯甲烷等，优选二氯甲烷。
[0023]本专利技术进一步地，步骤1中，所述硝化试剂选自浓硫酸
‑
硝酸，其中化合物III与硝酸的摩尔比为1：1～1.6，浓硫酸与硝酸的体积比为2～6：1；所述浓硫酸的浓度为95～98％；所述硝酸的浓度为65～68％，该反应条件为有机溶剂或无溶剂体系。
[0024]本专利技术人发现通过以上优选的硝化反应温度、反应时间、物料投料比、以及硝化试剂选择等，出乎意料地能得到高纯度、较高收率的化合物II。
[0025]本专利技术进一步地，硝化反应完全后，向反应混合物中加入水，优选上述反应混合物的6～30倍体积量水，优选20
‑
30倍；过滤、得到固体；进一步地将得到固体可选择性地进行重结晶，重结晶溶剂选自腈类、醇类、脂肪烷烃类、醚类、芳香烷烃类一种或其任意组合，优选乙腈、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯一种或其任意组合。
[0026]本专利技术进一步地，步骤2中，所述脱氨基保护基试剂选自浓硫酸或硫酸水溶液或碱与硫醇体系，优选浓硫酸，硫酸水溶液优选50～90％质量分数的硫酸水溶液；
[0027]当脱氨基保护基试剂选自浓硫酸，化合物式II与浓硫酸的质量体积比(g/mL)为1：1～10，优选1：2～5；反应温度控制为20～70℃，优选20～50℃，再优选为25～40℃，反应时间为1
‑
24小时，优选10
‑
16小时；该反应条件为有机溶剂或无溶剂体系；
[0028]当脱氨基保护基试剂选自碱与硫醇体系，脱保护反应在选自乙腈、THF、DMF或N,N
‑
二甲基乙酰胺DMAc溶剂中进行，优选乙腈；硫醇可选自叔丁硫醇、十二烷基硫醇或苯硫酚，
碱选自醇钠，醇钾，碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐；优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，更优选碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；反应温度控制为室温至回流温度，优选25～85℃；
[0029]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备6
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氨基
‑5‑
硝基喹喔啉的方法，反应如下：其中，R1选自2
‑
硝基苯磺酰基，3
‑
硝基苯磺酰基，4
‑
硝基苯磺酰基或2，4
‑
二硝基苯磺酰基；包含如下步骤:步骤1，硝化反应，化合物式III与硝化试剂反应得到式II所表示的化合物；步骤2，脱保护反应，化合物式II，在脱氨基保护基试剂作用下，得到6
‑
氨基
‑5‑
硝基喹喔啉。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述硝化试剂选自浓硝酸、发烟硝酸
‑
乙酸、发烟硝酸、浓硫酸
‑
硝酸钾或浓硫酸
‑
硝酸。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1中，硝化反应包含以下方法：方法一：硝化反应中，所述硝化试剂选自发烟硝酸
‑
乙酸，其中化合物III与发烟硝酸的摩尔比为1：1～3.0，优选1：1.2～2.0，化合物III与乙酸质量体积比为1：5～12g/mL，优选1：6～10g/mL，最优选1：8～10g/mL；方法二：硝化反应中，所述硝化试剂选自浓硫酸
‑
硝酸钾，其中化合物III与浓硫酸的质量体积比为1：1～5g/mL，优选1：2～4g/mL；所述化合物III与硝酸钾摩尔比为1:1～2，优选1:1.2～1.5；该硝化反应溶剂选自氯仿，二氯甲烷等，优选二氯甲烷；方法三：硝化反应中，所述硝化试剂选自浓硫酸
‑
硝酸，其中化合物III与硝酸的摩尔比为1：1～1.6，浓硫酸与硝酸的体积比为2～6：1；所述浓硫酸的浓度为95～98％；所述硝酸的浓度为65～68％。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述方法一硝化反应的温度为0～75℃，优选30～75℃，最优选35～75℃；所述硝化反应时间为6～36小时，优选18～24小时。5.根据权利要求1
‑
4之一所述的方法，其特征在于：所述步骤2中，脱保护反应，脱氨基保护基试剂选自浓硫酸或硫酸水溶液或碱与硫醇体系，优选浓硫酸，硫酸水溶液优选50～90％质量分数的硫酸水溶液。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤2中，当脱氨基保护基试剂选自浓硫酸，化合物式II与浓硫酸的质量体积比为1：1～10g/mL，优选1：2～5g/mL；反应温度控制为20～70℃，优选20～50℃，再优选为25～40℃；...

【专利技术属性】
技术研发人员：马振标，胡晓亮，李佳乐，苏昱伟，杨成武，高强，郑保富，
申请(专利权)人：安徽皓元药业有限公司，
类型：发明
国别省市：