【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及非苏拉赞盐酸盐新的晶体形式a及其制备方法，属于化学医药领域。
技术介绍
1、非苏拉赞(fexuprazan)化学名为1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺，是由韩国daewoong公司研发的一款新型钾离子竞争性酸阻滞剂(p-cab)、新一代质子泵抑制剂(ppi)，能够可逆地阻断分泌胃酸的质子泵，用于治疗胃食管反流病的药物，在2020年消化疾病周(ddw)上首次公布新型胃食管反流病药物非苏拉赞的iii期临床数据，证实非苏拉赞具有显著抑制胃酸分泌的疗效，且在缓解烧心以及其他非特异性症状上，比埃索美拉唑更优。该药物盐酸盐化合物如式(1)所示：
2、
3、专利wo2017164575a1公开了式(1)化合物及其制备方法和药物组合物，包括游离碱，盐酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，并公开了其溶解性和稳定性数据。
4、专利wo2017164576a1进一步公开了游离碱晶型，盐酸盐晶型i和晶型ii，琥珀酸盐晶型，酒石酸盐晶型，富马酸盐晶型i和晶型ii及其制备方法。
5、众所周知，相同化合物的不同晶型，具有不同的理化性质，从而影响药物的溶解度，最终影响药物的成药性。因此，开发出非苏拉赞盐酸盐的多晶型，找到其他适于制剂开发的晶型，为非苏拉赞盐酸盐的工业化生产提供新的选择具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种盐酸非苏拉赞的新晶体形式a(或晶体形式a或晶型
2、本专利技术提供了一种盐酸非苏拉赞的晶体形式a,其x射线粉末衍射图谱在2θ值为9.1±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°及18.3±0.2°处具有特征峰。
3、本专利技术提供了一种盐酸非苏拉赞的晶体形式a,其x射线粉末衍射图谱在2θ值9.1±0.2°、13.7±0.2°、14.9±0.2°及18.3±0.2°处具有特征峰且具有一个或多个以下特征峰：8.2±0.2°、12.3±0.2°、17.9±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、23.0±0.2°、24.9±0.2°、25.7±0.2°、28.0±0.2°及28.9±0.2°处具有特征峰。
4、本专利技术提供了一种盐酸非苏拉赞的晶体形式a,其x射线粉末衍射图谱在2θ值9.1±0.2°、13.7±0.2°、14.9±0.2°、18.3±0.2°处具有特征峰且具有一个或多个以下特征峰：8.2±0.2°、12.3±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、17.6±0.2°、17.9±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、23.0±0.2°、24.9±0.2°、25.2±0.2°、25.7±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°、26.8±0.2°、27.8±0.2°、28.0±0.2°、28.9±0.2及29.2±0.2°。
5、进一步地，本专利技术所述式(1)化合物的晶体形式a，晶体形式a的xrpd图谱(x-射线粉末衍射图)与图1保持一致。
6、本专利技术的一些方案中，盐酸非苏拉赞晶型a的差式扫描量热dsc图谱在215.2℃±5℃处存在吸热峰；
7、进一步地，本专利技术所述式(1)化合物的晶体形式a，晶体形式a的差式扫描量热dsc图谱与图2保持一致。
8、本专利技术的一些方案中，上述a晶型的热重分析(tga)在0～100℃时无明显失重，所述晶型a为无水晶型。
9、进一步地，本专利技术所述式(1)化合物的晶体形式a，晶体形式a的热重分析tga图谱与图3保持一致。
10、所述的盐酸非苏拉赞的晶体形式a，动态蒸气吸附(dvs)结果显示，晶体形式a在80％rh条件下的吸附水含量为0.2～2％，更优0.2～0.5％，略有引湿性。
11、进一步地，本专利技术所述式(1)化合物的晶体形式a，晶体形式a的动态蒸气吸附dvs图谱与图4保持一致。
12、进一步地，本专利技术所述式(1)化合物的晶体形式a，晶体形式a的核磁图谱与图5一致。
13、所述的盐酸非苏拉赞的晶体形式a，偏光显微镜(plm)下显示，晶型a呈规则的短棒状。
14、所述的盐酸非苏拉赞的晶体形式a，粒径≤100μm，优选20～50μm。
15、在另一方面中，本专利技术涉及用于制备晶体形式a的方法，所述制备方法包括：
16、(1)将盐酸非苏拉赞溶于醇类溶剂中，并于适宜温度下，挥发溶剂直至有固体析出，得到晶型a；或
17、(2)将盐酸非苏拉赞溶于醇类和酯类的混合溶剂中，并于适宜温度下，挥发溶剂直至有固体析出，得到晶型a。
18、进一步地，所述(1)中盐酸非苏拉赞与醇类质量体积比(mg/ml)为10～1:1，优选6～1:1。
19、进一步地，所述(2)中盐酸非苏拉赞与醇类和酯类的混合溶剂质量体积比(mg/ml)为10～1:1，优选8～1:1。
20、优选地，所述(2)中醇类与酯类的体积比为1:0.5～6，优选1:2～3。
21、进一步地，所述(1)或(2)中醇类溶剂包括但不限于甲醇，乙醇，异丙醇等，优选乙醇。
22、进一步地，所述(2)中酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯，乙酸甲酯、乙酸异丙酯，优选乙酸乙酯。
23、进一步地，所述(1)或(2)中溶解温度为0℃到100℃，优选20～30℃，例如室温。
24、进一步地，所述(1)或(2)中适宜温度选自20～80℃，优选20～45℃，例如室温下挥发溶剂。
25、进一步地，所述(1)或(2)中挥发方式为快速挥发，优选快速减压挥发，例如室温真空减压挥发。
26、优选地，所述(1)或(2)中挥发时间为1小时～24小时，优选1～3小时。
27、本专利技术提供的非苏拉赞盐酸盐晶型a为无水新晶型，在25℃,略有引湿性；一周加速温湿度试验结果显示晶型a理化性质稳定；溶解度实验结果显示，本专利技术制备的晶型a相较于晶型i，水中溶解性能提升近1倍，且其在ph 4.5乙酸缓冲溶液中溶解性明显优于晶型i，ph 1.2缓冲溶液、ph 6.8磷酸缓冲溶液中溶解性与晶型i相当，显示出良好的成药性。
28、本专利技术制备的非苏拉赞盐酸盐晶型a的理化性质稳定，溶解度高，且通过其制备方法得到的晶型a具有良好的晶习，无团聚问题，为盐酸非苏拉赞的制剂开发，提供了更多选择。
29、本专利技术还提供一种药用组合物，包含有效治疗量的盐酸非苏拉赞的晶型a和药用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的盐酸非苏拉赞的晶型a与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
30、更进一步的，所述的药物组合物中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种盐酸非苏拉赞的晶型A,其X射线粉末衍射图谱在2θ值为9.1±0.2°、13.7±0.2°、14.9±0.2°及18.3±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于：所述的晶型A,其X射线粉末衍射图谱在2θ值9.1±0.2°、13.7±0.2°、14.9±0.2°及18.3±0.2°处具有特征峰且具有一个或多个以下特征峰：8.2±0.2°、12.3±0.2°、17.9±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、23.0±0.2°、24.9±0.2°、25.7±0.2°、28.0±0.2°及28.9±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于：所述晶型A的X-射线粉末衍射图与图1保持一致；
4.根据权利要求3所述的晶型A，其特征在于：所述的盐酸非苏拉赞的晶型A，粒径≤100μm，优选20～50μm。
5.权利要求1中所述的晶型A的制备方法，其特征包括：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述(1)中盐酸非苏
7.根据权利要求5或6中所述的制备方法，其特征在于：所述中醇类溶剂选自甲醇，乙醇或异丙醇，优选乙醇；
8.根据权利要求5或6中所述的制备方法，其特征在于：所述(1)或(2)中，溶解温度为0℃到100℃，优选20～30℃或室温。
9.根据权利要求5或6中所述的制备方法，其特征在于：所述适宜温度选自20～80℃，优选20～45℃，进一步优选室温下挥发溶剂；
10.药物组合物，其包含权利要求1-3之一所述的晶型A和药学可接受的载体；
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸非苏拉赞的晶型a,其x射线粉末衍射图谱在2θ值为9.1±0.2°、13.7±0.2°、14.9±0.2°及18.3±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型a，其特征在于：所述的晶型a,其x射线粉末衍射图谱在2θ值9.1±0.2°、13.7±0.2°、14.9±0.2°及18.3±0.2°处具有特征峰且具有一个或多个以下特征峰：8.2±0.2°、12.3±0.2°、17.9±0.2°、20.1±0.2°、21.0±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、23.0±0.2°、24.9±0.2°、25.7±0.2°、28.0±0.2°及28.9±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶型a，其特征在于：所述晶型a的x-射线粉末衍射图与图1保持一致；
4.根据权利要求3所述的晶型a，...
【专利技术属性】
技术研发人员：曹铭，陈道玉，黄宗穗，陈玉凤，金飞敏，杨绍波，郑保富，高强，
申请(专利权)人：安徽皓元药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。