一种氟比洛芬的合成新方法技术

本发明专利技术公开一种氟比洛芬的合成新方法，包括如下步骤：将式IV化合物与丙二腈经过偶联反应或将式V化合物与式VI化合物发生偶联反应，得到式III化合物；式III化合物经甲基化反应制备得到式II化合物，将式II化合物水解脱羧反应制备得到式I化合物。本发明专利技术的方法原料便宜易得，反应步骤短，收率高，适合工业化生产。X或R1选自Cl、Br、I；R2选自硼酸酯基或硼酸基。选自硼酸酯基或硼酸基。

【技术实现步骤摘要】
一种氟比洛芬的合成新方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及氟比洛芬及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]氟比洛芬(Flurbiprofen)，一种非甾体强效苯丙酸类解热抗炎镇痛药，能抑制前列腺素制备环氧合酶而起止痛、抗炎及解热作用。化学名为2
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(2
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氟联苯
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基)丙酸，其结构如下所示：
[0003][0004]通过中间体氰基物制备氟比洛芬的有如下途径：
[0005]中国专利CN110872237A公开了苯乙腈及其衍生物经过碳酸二甲酯甲基化、脱羧水解制备得到芳基丙酸，转化率达到95％。
[0006][0007]甲基化过程中需要保温保压这对于后期放大反应的设备要求非常严格，而且单氰基水解条件温度高，不适用于工业生产。
[0008]中国专利CN107137387A公开了以芳基乙腈类化合物作为底物，使用胺硼烷络合物，N,N
‑ꢀ
二甲基甲酰胺作为溶剂，在碱性条件下，经过甲基化反应，之后在强碱性条件下水解即得芳基丙酸类非甾体抗炎药，反应如下：
[0009][0010]甲基化的过程中使用到了胺硼烷络合物，主要包括吡啶硼烷、二甲胺硼烷或氨硼烷等，这类试剂的有害程度很高，尤其是吡啶硼烷，刺激性气味很大，需要专门气罐进行储存，使用困难。
[0011]中国专利CN102452867A公开了在钯催化剂、膦配体和有机溶剂条件下，脱羧偶联试剂 IX与亲电底物X发生脱羧偶联，反应如下：
>[0012][0013]脱羧偶联的后处理相对复杂，反应温度高，反应时间长，产品的纯化大部分需要柱层析提纯，同时在溶剂的选择时，当溶剂是二乙二醇二甲基醚和均三甲苯时，收率才能达到70％以上。
[0014]文献J.Org.chem.2020,85,6,4560
‑
4564报道了丙二腈在氢化钠和钯催化剂的作用下，和芳基卤代烃偶联得到二腈化物，反应如下：
[0015][0016]偶联过程中使用到了高危险试剂NaH，不利于放大生产。

技术实现思路

[0017]鉴于现有技术存在的问题，本专利技术针对现有技术的缺陷，提供了制备2
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(2
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氟联苯
‑4‑
基) 丙酸的新方法，该方法原料易得，操作简便，甲基化反应容易，后续避免了使用高温水解脱羧；同时反应收率高，成本低，易于工业生产。
[0018]本专利技术的第一方面，提供一种制备式I化合物的方法，包括以下步骤：
[0019][0020]将式II化合物在酸性或碱性条件下，经水解、脱羧反应，以形成式I化合物。
[0021]所述酸性条件可以是在盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸和对甲苯磺酸存在的酸性条件下进行，只要能够使水解反应有效进行即可；
[0022]所述碱性条件可以是碱性物质，例如三乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种存在的碱性条件下进行；优选在碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾存在的碱性条件下进行，最优选氢氧化钠；
[0023]和/或，所述式II化合物与碱性物质的摩尔比1：6～15，优选为1：8～13。
[0024]所述的水解、脱羧反应中，反应溶剂为有机溶剂和水一种或其任意组合；所述有机溶剂选自醇类溶剂、芳香烃类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、砜类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述醇类溶剂例如甲醇、乙醇、乙二醇和/或正丁醇；所述芳香烃类溶剂例如甲苯；所述酰胺类溶剂例如N,N
‑
二甲基甲酰胺；所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷；所述醚类溶剂例如四氢呋喃和/或1,2
‑
二氧六环；所述砜类溶剂例如二甲基亚砜；所述酯类溶剂例如乙酸乙酯；反应溶剂优选包括正丁醇、二甲基亚砜或甲苯，最优选正丁醇；
[0025]和/或，所述水解、脱羧反应中，式II化合物质量与反应溶剂体积比例为1:1～10g/mL，优选为1:2～5g/mL，最优选1:3～5g/mL；
[0026]所述水解、脱羧反应步骤反应温度为20～140℃，优选为110～135℃，最优选120～
130℃；
[0027]所述水解、脱羧反应步骤反应时间为0.5～36小时，优选为10～30小时，最优选18～24 小时。
[0028]和/或，所述的水解、脱羧反应完成后，还进一步包括后处理步骤：降温，过滤，加水后将反应液酸化至pH为1
‑
2，再经萃取，过滤，干燥，即得氟比洛芬。
[0029]本专利技术的第二方面，提供一种制备式II化合物的方法，包括如下步骤：
[0030][0031]将式III化合物与甲基化试剂发生甲基化反应，形成式II化合物。
[0032]所述的甲基化试剂选自硫酸二甲酯，碳酸二甲酯或者碘甲烷，优选碘甲烷。
[0033]所述的甲基化反应中，反应溶剂为有机溶剂，有机溶剂包括N,N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈，优选二甲基亚砜。
[0034]和/或，所述式III化合物质量与反应溶剂体积比例为1:1～1:15g/mL，优选为1:6～1:13 g/mL，最优选1:9～1:12g/mL；
[0035]和/或，所述的甲基化反应中，还包括碱，其中碱包括碳酸钾、氢氧化钾或者三乙胺，优选碳酸钾；
[0036]和/或，所述式III化合物、甲基化试剂与碱的摩尔比1：1.0～1.6：1.0～1.9，优选为1： 1.0～1.4：1.3～1.7，更优选为1：1.2：1.5。
[0037]所述甲基化反应的反应温度为10
‑
50℃，优选为20～30℃；
[0038]所述甲基化反应的反应时间为1～12小时，优选为2～3小时。
[0039]和/或，所述的甲基化反应完成后，还进一步包括后处理步骤：降温，加入有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，调节pH至6
‑
7，洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥，即得式II化合物。
[0040]本专利技术的第三方面，提供一种制备式III化合物的方法，包括如下方法：
[0041]方法一：
[0042][0043]式IV中，X选自Cl、Br、I；
[0044]将式IV化合物与丙二腈发生偶联反应，得到式III化合物。
[0045]方法二：
[0046][0047]式V中，R1选自Cl、Br、I；R2选自硼酸酯基或硼酸基；
[0048]将式V化合物与式VI化合物发生偶联反应，得到式III化合物。
[0049]本专利技术所提供方法一技术方案中：
[0050]所述的方法一偶联反应中，反应溶剂为有机溶剂，有机溶剂包括N,N二甲基甲酰胺、甲苯或二甲苯一种或其任意组合，优选二甲苯。
[0051]和/或，所述式IV化合物质量与反应溶剂体积比例为1:1～15g/mL，优选为1:6～13g/mL，最本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式I化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：将式II化合物在酸性或碱性条件下，经水解、脱羧反应，以形成式I化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性条件选自在盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸和对甲苯磺酸存在的酸性条件下进行；和/或，所述碱性条件是在碱性物质存在条件，碱性物质选自三乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种；优选在碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，最优选氢氧化钠；和/或，所述式II化合物与碱性物质的摩尔比1：6～15，优选为1：8～13。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的水解、脱羧反应中，反应溶剂为有机溶剂和水一种或其任意组合；所述有机溶剂选自醇类溶剂、芳香烃类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、砜类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇和/或正丁醇；所述芳香烃类溶剂选自甲苯；所述酰胺类溶剂选自N,N
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二甲基甲酰胺；所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷；所述醚类溶剂选自四氢呋喃和/或1,4
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二氧六环；所述砜类溶剂选自二甲基亚砜；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯；反应溶剂优选包括正丁醇、二甲基亚砜或甲苯，最优选正丁醇；和/或，优选所述水解、脱羧反应中，式II化合物质量与反应溶剂体积比例为1:1～10g/mL；和/或，优选所述水解、脱羧反应步骤反应温度为20～140℃；和/或，优选所述水解、脱羧反应步骤反应时间为0.5～36小时；和/或，优选所述的水解、脱羧反应完成后，还进一步包括后处理步骤：降温，过滤，加水后将反应液酸化至pH为1
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2，过滤，干燥，即得氟比洛芬。4.一种制备式II化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：将式III化合物与甲基化试剂发生甲基化反应，形成式II化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的甲基化试剂选自硫酸二甲酯，碳酸二甲酯或者碘甲烷，优选碘甲烷；和/或，优选所述的甲基化反应中，反应溶剂为有机溶剂，有机溶剂包括N,N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈；和/或，优选所述式III化合物质量与反应溶剂体积比例为1:1～1:15g/mL；和/或，优选所述的甲基化反应中，还包括碱，其中碱包括碳酸钾、氢氧化钾或者三乙
胺；和/或，优选所述式III化合物、甲基化试剂与碱的摩尔比1：1.0～1.6：1.0～1.9；和/或，优选所述甲基化反应的反应温度为10
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50℃；和/或，优选所述甲基化反应的反应时间为1～12小时；和/或，优选所述的甲基化反应完成后，还进一步包括后处理步骤：降温，加入乙酸乙酯萃取，调节pH至6
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7，洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥，即得式II化合物。6.一种制备如权利要求4所述式III化合物的方法，其特征在于，包括如下方法：方法一：式IV中，X选自Cl、Br、I；将式IV化合物与丙二腈发生偶联反应，得到式III化合物；方法二：式V中，R1选自Cl、Br、I；R2选自硼酸酯基或硼酸基；将式V化合物与式VI化合物发生偶联反应，得到式III化合物。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的方法一偶联...

【专利技术属性】
技术研发人员：马伯军，孙猛，张世举，尹灵烽，王子坤，杨绍波，金飞敏，郑保富，高强，
申请(专利权)人：安徽皓元药业有限公司，
类型：发明
国别省市：