用作分子伴侣介导的自噬调节剂的化合物制造技术

公开了式I化合物或其药学上可接受的盐。某些式I化合物和盐作为CMA调节剂具有活性。本公开提供了含有式I化合物的药物组合物。公开提供了含有式I化合物的药物组合物。公开提供了含有式I化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作分子伴侣介导的自噬调节剂的化合物
[0001]政府权益声明
[0002]国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助了本公开的主题。美国政府享有本申请的一定权利。


[0003]本公开涉及作为CMA调节剂的3
‑
苯基
‑
苯并噁嗪和3
‑
苯基
‑
喹噁唑啉和含有这些化合物的药物组合物。

技术介绍

[0004]自噬是一个过程，通过所述过程，存在于细胞溶质中的不必要或功能异常的蛋白质在溶酶体腔中降解。在分子伴侣介导的自噬(CMA)中，蛋白质是单独选择的，并且通过直接跨过膜而从细胞溶质靶向溶酶体腔。CMA通过促进去除受损或异常的蛋白质以及多蛋白质复合物的多余亚基而在细胞质量控制中发挥作用。CMA激活后的功能是：分解蛋白质以在长时间段饥饿期间提供氨基酸作为燃料；在氧化应激期间去除氧化的蛋白质；以及在有毒化学物质暴露后去除受损的蛋白质。CMA在细胞中还具有调节功能，因为CMA可以通过降解参与这些过程中的每个过程的关键蛋白质来调节其它细胞过程(即糖酵解、脂肪生成、脂解、细胞周期、DNA修复等)的活性。
[0005]CMA是多步骤过程。分子伴侣，即热休克同源蛋白70(Hsc70)，识别并结合要降解的蛋白质底物的五肽基序(例如，KFERQ)。一旦与Hsc70结合，蛋白质底物靶向溶酶体的表面，在所述溶酶体的表面，蛋白质底物与呈膜结合的溶酶体相关的2A型膜蛋白(LAMP
‑
2A)受体的单体形式的细胞溶质尾相互作用。当Hsc70蛋白底物复合物与LAMP
‑
2受体结合时，这会触发LAMP
‑
2A与相关的溶酶体蛋白形成多聚体复合物(“易位复合物”)。仅在易位复合物形成之后，蛋白质底物才可以跨过所述膜从细胞溶质到溶酶体。一旦底物易位到溶酶体腔中，LAMP
‑
2A就脱离易位复合物，并且蛋白质底物经历降解。
[0006]CMA活性降低和增强两者均与人类疾病相关。具体地，易位复合物功能方面的问题有助于疾病病理的研发。例如，CMA活性降低与以下相关：神经退行性疾病，如τ蛋白病(额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease))、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、亨廷顿氏病(Huntington's Disease)、朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化症、视网膜和黄斑变性、莱伯氏先天性黑蒙症(leber congenital amaurosis)、糖尿病、急性肝衰竭、NASH、肝硬变(hepatosteatosis)、酒精性脂肪肝、肾衰竭和慢性肾病、肺气肿、散发性包涵体肌炎、脊髓损伤、外伤性脑损伤、溶酶体贮积症(包含但不限于胱氨酸病、半乳糖唾液酸贮积症(galactosialydosis)、黏多糖病(mucopolisacaridosis))、心血管疾病或免疫衰老。可替代地，CMA活性的上调与癌细胞的存活和增殖有关，并且还发生在例如狼疮中。然而，已知的调节CMA的小分子是非特异性的，并且影响其它细胞质量控制机制的活性。因此，需要调节CMA活性以治疗与CMA活性增加或降低相关的疾病和病状的化合物。

技术实现思路

[0007]本专利技术的专利技术人发现了一类调节CMA的式I化合物和盐。一些化合物活化RAR受体。一些化合物使RAR受体失活。
[0008]视黄酸受体(RAR)是作为转录因子的核激素受体，调节细胞分裂、细胞生长和细胞死亡。存在由不同基因编码的在哺乳动物中鉴定的三种类型的RAR(RARα、RARβ和RARγ)。RARβ和RARγ的表达是组织依赖性的，而RARα是泛表达的。RAR的天然配体是全反式视黄酸(ATRA)和9
‑
顺式视黄酸(9
‑
顺式RA)。
[0009]RARα信号传导抑制LAMP
‑
2A转录和其它CMA基因的表达。当在结合RARα激动剂(例如，ATRA、9
‑
顺式RA或其衍生物)后RARα被激活时，LAMP
‑
2A的转录降低，并且存在较少的参与CMA的LAMP
‑
2A受体。可替代地，与RARα结合的拮抗剂将潜在地阻断对LAMP
‑
2A的转录的抑制，从而导致存在更多的参与CMA的LAMP
‑
2A受体。
[0010]本公开包含式I化合物和盐
[0011][0012]或其药学上可接受的盐，其中
[0013]X是O并且是单键，或者X是N并且是芳香族键；
[0014]R1、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基；
[0015]R2是卤素；
[0016]R5、R6、R8和R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基；
[0017]R7是
‑
NR
10
COR
11
或
‑
NR
10
SO2R
11
，或者
[0018]R7是苯基、萘基和单环或双环杂芳基，其中的每一个任选地被以下取代：卤素、羟基、氰基、
‑
CHO、
‑
COOH、氨基和C1‑
C6烷基，其中任何碳
‑
碳单键任选地被碳
‑
碳双键或三键替换，任何亚甲基任选地被O、S或NR
12
替换，并且任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基和氧代基的一个或多个取代基取代；以及选自
‑
NR
10
COR
11
和NR
10
SO2R
11
的一个取代基；
[0019]R
10
在每次出现时独立地选自氢和C1‑
C6烷基；
[0020]R
11
在每次出现时独立地选自氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C2卤代烷基、单环芳基和杂芳基，所述单环芳基和杂芳基中的每一个任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C2卤代烷基和C1‑
C2卤代烷氧基的一个或多个取代基取代；并且
[0021]R
12
是氢、C1‑
C6烷基或(C3‑
C7环烷基)C0‑
C2烷基。
[0022]公开了包括式I化合物或盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
[0023]本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包括式I化合物或式I的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
[0024]本公开进一步提供了一种通过向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其盐来选择性地活化所述受试者的分子伴侣介导的自噬的方法。本公开提供了式I化合物或其盐的用途本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O并且是单键，或者X是N并且是芳香族键；R1、R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基；R2是卤素；R5、R6、R8和R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基；R7是
‑
NR
10
COR
11
或
‑
NR
10
SO2R
11
，或者R7是苯基、萘基和单环或双环杂芳基，其中的每一个任选地被以下取代：卤素、羟基、氰基、
‑
CHO、
‑
COOH、氨基和C1‑
C6烷基，其中任何碳
‑
碳单键任选地被碳
‑
碳双键或三键替换，任何亚甲基任选地被O、S或NR
12
替换，并且任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基和氧代基的一个或多个取代基取代；以及选自
‑
NR
10
COR
11
和NR
10
SO2R
11
的一个取代基，R
10
在每次出现时独立地选自氢和C1‑
C6烷基；R
11
在每次出现时独立地选自氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C2卤代烷基、单环芳基和杂芳基，所述单环芳基和杂芳基中的每一个任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C2卤代烷基和C1‑
C2卤代烷氧基的一个或多个取代基取代；并且R
12
是氢、C1‑
C6烷基或(C3‑
C7环烷基)C0‑
C2烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中X是O并且是单键。3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中X是N并且是芳香族键。4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物或盐，其中R1、R3和R4均为氢。5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或盐，其中R2是氯。6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或盐，其中R5、R6、R8和R9均为氢。7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物或盐，其中R7是
‑
NR
10
COR
11
或
‑
NR
10
SO2R
11
，或者R7是苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、咪唑并吡地嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基或异喹啉基，其中的每一个任选地被以下取代：独立地选自卤素、羟基、氰基、
‑
CHO、
‑
COOH、氨基和C1‑
C6烷基的一个或多个取代基，其中任何碳
‑
碳单键任选地被碳
‑
碳双键或三键替换，任何亚甲基任选地被O、S或NR
12
替换，并且任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基和氧代基的一个或多个取代基取代；以及选自
‑
NR
10
COR
11
和NR
10
SO2R
11
的一个取代基，R
10
在每次出现时独立地选自氢和C1‑
C6烷基；并且
R
11
在每次出现时独立地选自氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C2卤代烷基、C3‑
C7环烷基、单环芳基和杂芳基，所述单环芳基和杂芳基中的每一个任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C2卤代烷基和C1‑
C2卤代烷氧基的一个或多个取代基取代；并且R
12
是氢、C1‑
C6烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：安娜，
申请(专利权)人：阿尔伯爱因斯坦医学院，
类型：发明
国别省市：