脲基化合物或其药用盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，特别是指脲基化合物或其药用盐及其制备方法和用途。该脲基化合物具有通式(Ⅰ)所示的结构本发明专利技术提供的脲基化合物药理实验结果显示，化合物对肿瘤细胞具有增殖抑制活性功能，可以将细胞周期阻滞在G2/M期，可用于制备治疗微管蛋白动态平衡失衡导致的恶性肿瘤。白动态平衡失衡导致的恶性肿瘤。白动态平衡失衡导致的恶性肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
脲基化合物或其药用盐及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及一类含有脲基结构的微管聚合抑制剂，具体涉及脲基化合物或其药用盐及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]微管存在于几乎所有的真核细胞中，由α微管蛋白和β微管蛋白聚合形成，正常生理条件下微管处于动态平衡状态，与细胞内物质的运输、细胞运动、细胞形态的维持、细胞增殖等多种生物功能有关。在细胞增殖过程中微管参与纺锤体的形成，与遗传物质的分配具有密切的联系。
[0003]肿瘤细胞具有快速增殖能力，其有丝分裂过程频繁且细胞周期短于正常细胞，因此肿瘤细胞中微管处于异常活化的状态，干扰微管的动态平衡是治疗肿瘤的一个非常重要的策略。微管靶向药物(microtubule
‑
targeting agents,MTAs)通过与微管结合，促进或抑制微管聚合，破坏微管的动态平衡，干扰细胞的有丝分裂，使细胞周期阻滞在G2/M期，诱导肿瘤细胞死亡。目前微管靶向药物如紫杉醇、长春新碱等已经上市并用于肿瘤治疗，但是长期使用这类药物容易导致多药耐药现象的出现，这严重限制了微管靶向药物的临床使用。秋水仙碱结合位点抑制剂因其独特的作用机制，可以克服长期使用微管靶向药物导致的多药耐药问题，但是到目前为止尚未有秋水仙碱结合位点抑制剂上市，因此研究开发作用于秋水仙碱结合位点的抑制剂具有重要的现实意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术公开了一类含有脲基结构的化合物，并提供了该类化合物的具体制备方法以及作为微管聚合抑制剂的制药应用。r/>[0005]本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0006]脲基化合物，其结构通式如式(I)所示：
[0007][0008]其中：X＝CH或N；
[0009]R1为H、
‑
OR3、
‑
COOR3、
‑
OCOR3、
‑
NHCOR3、
‑
CONHR3、
‑
OH、F、Cl、Br中的任意一种，R1为单取代或双取代；R3为H、C1
‑
C6的烷基、C3
‑
C8的环烷基中的任意一种；
[0010]R2为C1
‑
C6的烷基、C3
‑
C8的环烷基、C2
‑
C6的杂环烷基、芳香环、芳杂环中的任意一种，所述杂环烷基为含有1～3个O、N或S原子的三元、四元、五元、六元饱和杂环中的任意一种。
[0011]所述的脲基化合物，其中：R1为：H、
‑
OMe、
‑
OEt、
‑
COOMe、
‑
COOEt、
‑
OCOMe、
‑
OCOEt、
‑
CONH2、
‑
CONHMe、
‑
NHCOMe、
‑
NHCOEt、F、Cl中的任意一种；R2为C1
‑
C6的烷基、芳香环、芳杂环中的任意一种。
[0012]R2为Et、n
‑
Pr、i
‑
Pr、n
‑
Bu、i
‑
Bu、t
‑
Bu、
‑
CH2(CHR4)R5、、中的任意一种，其中R4为H、
‑
(CH2)n、
‑
Me、Et中的任意一种；R5为H、Me、F、Cl、CF3、NH2、NH(CH3)、OH中的任意一种；R6为H、F、Cl、Br、CH3、t
‑
Bu、CF3、CN、OH、OCH3、OCF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC2H5、N(C2H5)2、NHCOCH3、CONH2、CONHCH3中的任意一种，R6为单取代、双取代、三取代中的任意一种；所述
‑
(CH2)n中n＝0
‑
3。
[0013]上述通式(I)化合物的制备方法为：
[0014][0015]其中：X＝CH或N；
[0016]R1为H、
‑
OR3、
‑
COOR3、
‑
OCOR3、
‑
NHCOR3、
‑
CONHR3、
‑
OH、F、Cl、Br中的任意一种，R1为单取代或双取代；
[0017]R2为C1
‑
C6的烷基、C3
‑
C8的环烷基、C2
‑
C6的杂环烷基、芳香环、芳杂环中的任意一种，所述杂环烷基为含有1～3个O、N或S原子的三元、四元、五元、六元饱和杂环中的任意一种。
[0018]具体制备步骤为：
[0019](1)化合物III的制备
[0020]以化合物Ⅱ为起始原料，乙腈或N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，在碳酸钾或碳酸铯的作用下与苄胺进行亲核取代反应生成化合物III；
[0021](2)化合物Ⅳ的制备
[0022]由化合物III制备化合物Ⅳ，可以采用两种方法：1)以甲醇为溶剂，以Pd/C作为催化剂，在氢气作用下还原硝基得到化合物Ⅳ；2)以乙醇为溶剂，以Fe粉和HCl(0.15M)还原硝基得到化合物Ⅳ；
[0023](3)化合物V的制备
[0024]化合物Ⅳ与草酸二甲酯或草酸二乙酯在70
‑
100℃环合得到化合物V；
[0025](4)化合物
Ⅵ
的制备
[0026]将化合物V溶于无水四氢呋喃(THF)中，采用硼烷
‑
四氢呋喃络合物还原羰基得到化合物
Ⅵ
；
[0027](5)化合物VIII的制备
[0028]化合物
Ⅵ
溶于无水二氯甲烷(DCM)中，在三乙胺(TEA)的作用下，与相应的异氰酸酯衍生物
Ⅶ
反应生成化合物VIII；
[0029]其中异氰酸酯衍生物为2
‑
甲氧基异氰酸酯、4
‑
甲氧基异氰酸酯、4
‑
三氟甲氧基异氰酸酯、4
‑
硝基苯基异氰酸酯、3
‑
甲氧基苯基异氰酸酯、氯乙基异氰酸酯、1
‑
萘基异氰酸酯、2
‑
甲基苯基异氰酸酯、2
‑
三氟甲基苯基异氰酸酯、2,5
‑
二甲氧基苯基异氰酸酯、2,6
‑
二甲基苯基异氰酸酯、环己基异氰酸酯、异氰酸乙酯、叔丁基异氰酸酯、叔丁基异氰酸酯、4
‑
甲基苯基异氰酸酯中的任意一种；
[0030](6)目标化合物I的制备
[0031]化合物VIII溶于甲醇中，以Raney Ni作为催化剂，在氢气作用下脱除苄基得到目标化合物I。
[0032]所述的脲基化合物的药用盐，其中：药用盐为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.脲基化合物，其特征在于，结构通式如式(Ⅰ)所示：其中：X＝CH或N；R1为H、
‑
OR3、
‑
COOR3、
‑
OCOR3、
‑
NHCOR3、
‑
CONHR3、
‑
OH、F、Cl或Br，R1为单取代或双取代；R3为H、C1
‑
C6的烷基或C3
‑
C8的环烷基中的任意一种；R2为C1
‑
C6的烷基、C3
‑
C8的环烷基、C2
‑
C6的杂环烷基、芳香环、芳杂环中的任意一种，所述杂环烷基为含有1～3个O、N或S原子的三元、四元、五元或六元饱和杂环中的任意一种。2.根据权利要求1所述的脲基化合物，其特征在于：R1为H、
‑
OMe、
‑
OEt、
‑
COOMe、
‑
COOEt、
‑
OCOMe、
‑
OCOEt、
‑
CONH2、
‑
CONHMe、
‑
NHCOMe、
‑
NHCOEt、F、Cl中的任意一种；R2为C1
‑
C6的烷基、芳香环或芳杂环中的任意一种。3.根据权利要求2所述的脲基化合物，其特征在于：R2为Et、n
‑
Pr、i
‑
Pr、n
‑
Bu、i
‑
Bu、t
‑
Bu、
‑
CH2(CHR4)R5、中的任意一种，其中R4为H、
‑
(CH2)n、
‑
Me、Et中的任意一种；R5为H、Me、F、Cl、CF3、NH2、NH(CH3)、OH中的任意一种；R6为H、F、Cl、Br、CH3、t
‑
Bu、CF3、CN、OH、OCH3、OCF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC2H5、N(C2H5)2、NHCOCH3、CONH2、CONHCH3中的任意一种，R6为单取代、双取代、三取代中的任意一种；所述
‑
(CH2)n中n＝0
‑
3。4.权利要求1
‑
3任一项所述的脲基化合物的制备方法，其特征在于：所述方法至少包括利用化合物
Ⅵ
...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁停停，冬海洋，王建红，鲁露，张亚宏，齐建国，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：