一锅法制备罗库溴铵中间体17-乙酰氧基-5α-雄甾-2,16-二烯的方法技术

一锅法制备罗库溴铵中间体17

【技术实现步骤摘要】
一锅法制备罗库溴铵中间体17
‑
乙酰氧基
‑5α
‑
雄甾
‑
2,16
‑
二烯的方法


[0001]本专利技术涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其涉及一种罗库溴铵中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]罗库溴铵，其化学名称为：1
‑
[(2β,3α,5α,16β,17β)
‑
17
‑
(乙酰氧基)
‑3‑
羟基
‑2‑
(4
‑
吗啉基)雄甾烷
‑
16
‑ꢀ
基]‑1‑
(2
‑
丙烯基)咯烷鎓溴化物，是荷兰欧克农公司开发一种甾体类非去极化肌肉松弛剂（1994年获批在英国、美国上市，并于2001年在中国上市）。罗库溴铵具有起效快、体内无积聚、无组胺释放、对心血管系统抑制作用弱及无类过敏反应等优势。临床上，罗库溴铵作为全身麻醉的辅助剂进行常规的气管内插管，并使骨骼肌在手术或机械呼吸时放松，以便于手术操作及提高机体的气体交换；适用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和气管内插管。罗库溴铵结构式如下所示：其主要合成路线如下所示，17
‑
乙酰氧基
‑
5α
‑
雄甾
‑
2,16
‑
二烯（化合物1）是合成罗库溴铵的关键中间体。现有的工业生产工艺基本都是分为2~3步的合成路线，如下所示
现有的罗库溴铵工艺中的存在以下问题：1. 化合物8都是要经过常规后处理和精制步骤分离出来，再用于下一步17
‑
乙酰基化的反应，如此会产生较高的物料损耗，增加成本；2. 合成化合物8的过程中，不可避免地产生异构体2（在下一步反应衍生成异构体1），且所有传统工艺方法中，反应中异构体2比例都不低于10%；要想得到高质量的化合物1，必须先对化合物8进行多次精制，降低异构体2的比例；传统工艺中化合物8制备化合物1的生产过程中，需要精馏装置来提高转化率，且转化率仍<90%，化合物1的产品质量收率<70%，因此改进化合物1的合成方法，控制异构体2的生成比例，提高反应的选择性，以提高反应收率，成为现有技术中亟待解决的问题。

技术实现思路

[0003]为解决现有技术中存在的上述问题，我们提供的技术方案为：一锅法制备罗库溴铵中间体17
‑
乙酰氧基
‑
5α
‑
雄甾
‑
2,16
‑
二烯的方法，所述方法反应式如下：所述方法具体步骤为：将表雄酮、对甲苯磺酸一水合物溶于甲苯，加入浓硫酸，分水回流反应，同时按照分水量的0.6~0.9倍向反应体系内缓慢滴加水，检测表雄酮基本反应完全后，蒸馏出部分甲苯后，加入乙酸异丙烯酯，加热至沸点缓慢蒸出溶剂，并按馏出液中乙酸异丙烯量的0.8~1.2倍向反应体系内补充乙酸异丙烯量，反应至取样检测化合物8小于5.0%后，降温至室温，加入有机碱搅拌20~60min。过滤，适量甲苯淋洗滤饼，弃去滤饼，合并收集滤液，减压浓缩至油状物，加入甲醇重结晶，得到化合物1。
[0004]所述的一锅法制备罗库溴铵中间体17
‑
乙酰氧基
‑
5α
‑
雄甾
‑
2,16
‑
二烯的方法，进一步的，所述表雄酮、对甲苯磺酸一水合物、浓硫酸的重量比为18~22:1:1.8~2.2，优选为20:1:2。
[0005]所述的一锅法制备罗库溴铵中间体17
‑
乙酰氧基
‑
5α
‑
雄甾
‑
2,16
‑
二烯的方法，进一步的所述甲苯、乙酸异丙烯酯与表雄酮的体积重量比为3~5:3~5：1，优选:4：4:1；所述蒸馏出部分甲苯占甲苯总量的20%~30%，优选25%。
[0006]本专利技术提供的一锅法制备罗库溴铵中间体17
‑
乙酰氧基
‑
5α
‑
雄甾
‑
2,16
‑
二烯的方法，以表雄酮为原料制备17
‑
乙酰氧基
‑
5α
‑
雄甾
‑
2,16
‑
二烯（化合物1），优选合成工艺，通过在甲苯中回流反应时，按照分水装置的分水量及时向反应体系内补充部分水，意外的发现可以显著提高反应的选择性，提高化合物8的收率，降低异构体2的生成比例。从而通过提高化合物8的收率和纯度，时反应可以采用一锅法直接制备得到化合物1，既节约了反应步骤和能源物料消耗，又显著提高了反应收率。
具体实施方式
[0007]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。
[0008]反应式如下实施例1取三口反应瓶，加入表雄酮400g，甲苯1600mL，对甲苯磺酸一水合物（PTSA）20g，浓硫酸40g，回流分水4小时（同时补充分水量0.6倍的纯化水），取样检测表雄酮基本反映完全；蒸馏出甲苯400mL后，加入乙酸异丙烯酯1600mL，回流下缓慢蒸出溶剂，20小时后，取样检测化合物8小于5.0%。降温至室温，加入三乙胺200g，搅拌30分钟。抽滤，适量甲苯淋洗滤饼，收集滤液减压浓缩至油状物，加入甲醇重结晶，得到化合物1 共324g。质量收率：81%；HPLC：94%，异构体1：2.3%实施例2取三口反应瓶，加入表雄酮400g，甲苯1600mL，对甲苯磺酸一水合物（PTSA）20g，浓硫酸40g，回流分水4小时（同时补充分水量0.6倍的纯化水），取样检测表雄酮基本反映完全；蒸馏出甲苯400mL后，加入乙酸异丙烯酯1600mL，回流下缓慢蒸出溶剂（同时不断的补充乙酸异丙烯酯），20小时后，取样检测化合物8小于3.0%。降温至室温，加入三乙胺200g，搅拌30分钟。抽滤，适量甲苯淋洗滤饼，收集滤液减压浓缩至油状物，加入甲醇重结晶，得到化合物1 共340g。质量收率：85%； HPLC：95%，异构体1：2.2%实施例3取三口反应瓶，加入表雄酮400g，甲苯1600mL，对甲苯磺酸一水合物（PTSA）20g，浓硫酸40g，回流分水24小时（同时补充分水量0.9倍的纯化水），取样检测表雄酮基本反映完全；蒸馏出甲苯400mL后，加入乙酸异丙烯酯1600mL，回流下缓慢蒸出溶剂（同时不断的补充
乙酸异丙烯酯），15小时后，取样检测化合物8小于3.0%。降温至室温，加入三乙胺200g，搅拌30分钟。抽滤，适量甲苯淋洗滤饼，收集滤液减压浓缩至油状物，加入甲醇重结晶，得到化合物1 共320g。质量收率：80%； HPLC：97%，异构体1：2.0%。
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一锅法制备罗库溴铵中间体17
‑
乙酰氧基
‑
5α
‑
雄甾
‑
2,16
‑
二烯的方法，所述方法反应式如下：所述方法具体步骤为：将表雄酮、对甲苯磺酸一水合物溶于甲苯，加入浓硫酸，分水回流反应，同时按照分水量的0.6~0.9倍向反应体系内缓慢滴加水，检测表雄酮基本反应完全后，蒸馏出部分甲苯后，加入乙酸异丙烯酯，加热至沸点缓慢蒸出溶剂，并按馏出液中乙酸异丙烯量的0.8~1.2倍向反应体系内补充乙酸异丙烯量，反应至取样检测化合物8小于5.0%后，降温至室温，加入有机碱搅拌20~60min，过滤，适量甲苯淋洗滤饼，弃去滤饼，合并收集滤液，减压浓缩至油状物，加入甲醇重结晶，得到化合物1。2.如权利要求1所述的一锅法制备罗库溴铵中间体17
‑
乙酰氧基
‑
5α
‑
雄甾
‑
2,16
‑
二烯的方法，其特征是所述表雄酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：张峥斌，李纯，尹金玉，何成胜，
申请(专利权)人：江西君业生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：