替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法，在式(Ⅱ)化合物存在下，将乙二醇和式(I)化合物进行缩酮反应，可使得乙二醇可选择性地与式(Ⅰ)化合物的3

【技术实现步骤摘要】
替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，特别是涉及一种替勃龙中间体醚化物和替 勃龙的制备方法。

技术介绍

[0002]替勃龙(Tibolone)是一种甾体药物，化学名为17β
‑
羟基
‑
7α
‑
甲基
‑
19
‑
降
‑
17α
‑ꢀ
孕甾
‑
5(10)
‑
烯
‑
20
‑
炔
‑3‑
酮，具有雄激素活性和促孕激素活性，以及促进合成代 谢的作用，可以预防绝经后如妇女的骨质疏松，减轻颜面潮红、发汗等更年期 症候。替勃龙属于蛋白同化激素和雄性激素类药，用于治疗绝经和绝经后综合 征，临床上也用于自然或外科手术引起的绝经。
[0003]传统的合成替勃龙的一种方法，是以去氢表雄酮为起始原料，经7步反应 得到7α
‑
甲基化合物，随后经过Birch还原、Oppenauer氧化、乙炔加成、草酸 水解四步反应得到目标产物替勃龙。然而，该合成方法步骤较多；同时，构建 5,10位双键时，需经过Birch还原、Oppenauer氧化、乙炔加成、草酸水解四步 反应，反应条件剧烈，合成难度较大。另一种方法是以19
‑
去甲
‑4‑
雄烯二酮为 起始原料，经炔基化、酰化、上脱溴、甲基化、转位、水解得替勃龙；该合成 方法采用乙酰氯同时保护3位和17位，而乙酰氯中的氯离子易与反应物中的双 键发生加成反应，导致生成的副产物较多；以及乙酰氯易冒烟、腐蚀性强、刺 激性强；同时用到溴化锂试剂上溴、脱溴，而含溴试剂刺激性大，对环境极其 不友好。还有以双酯基保护物(10S,13S,17S)
‑
17
‑
乙酰氧基
‑
13
‑
甲基
‑3‑
氧基
‑ꢀ
1,2,3,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十二氢
‑
10H
‑
环戊烷[a]菲
‑
10
‑
基)乙酸甲酯为起始 原料，经过格氏、水解、氧化和制备色谱纯化得到7α
‑
甲基醛化合物，随后经 过脱醛基、3位缩醛保护、乙炔加成和水解反应最终得到替勃龙产物。该合成 方法构建5,10双键时需要在甲醇镁、液氨中脱醛基，反应条件剧烈，不利于工 业方法生产。
[0004]因此，开发一种步骤少且条件温和的替勃龙的合成方法具有重要意义。

技术实现思路

[0005]基于此，本专利技术提供了一种步骤少的替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备 方法，该方法构建5,10双键时无需进行脱醛基或Birch还原等反应条件剧烈的 反应步骤。
[0006]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下。
[0007]一种替勃龙中间体醚化物的制备方法，包括以下步骤：
[0008]将式(I)化合物和式(Ⅱ)化合物、乙二醇进行缩酮反应，制备式(Ⅲ)化合物；
[0009]将式(Ⅲ)化合物进行第一水解反应后，与醚化试剂发生醚化反应，制备替 勃龙中间体醚化物；所述替勃龙中间体醚化物的结构式如式(IV)所示；
[0010][0011]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述缩酮反应 在第一催化剂的作用下进行，所述第一催化剂选自氯化氢和氢溴酸中的至少一 种。
[0012]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述缩酮反应 的溶剂选自乙醚、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种。
[0013]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述缩酮反应 的温度为
‑
10℃～
‑
5℃。
[0014]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述第一水解 反应的溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇和丙酮中的至少一种。
[0015]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述第一水解 反应的第二催化剂选自三氟化硼乙醚、无水三氯化铝甲醇溶液、无水三氯化铝 乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢四氢呋喃溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢 二氧六环溶液中的至少一种。
[0016]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述醚化反应 的溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇和丙酮中的至少一种。
[0017]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述醚化试剂 选自甲醇和原甲酸三甲酯中的至少一种。
[0018]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述式(I)化合 物的制备包括以下步骤：
[0019]将式(V)化合物和格氏试剂发生加成反应，生成所述式(I)化合物；
[0020][0021]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述加成反应 的温度为
‑
10℃～
‑
5℃。
[0022]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述格氏试剂 选自甲基氯化镁和甲基溴化镁中的至少一种。
[0023]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述加成反应 的溶剂选自乙醚、二氧六环、四氢呋喃和2
‑
甲基四氢呋喃中的至少一种。
[0024]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述加成反应 在第三催化剂的作用下进行，所述第三催化剂选自氯化亚铜、醋酸酮、溴化亚 铜和碘化亚酮中的至少一种。
[0025]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述式(V)化合 物的质量与所述溶剂的体积之比为(0.13mmol～0.20mmol):1mL。
[0026]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述式(Ⅱ)化合 物的制备包括以下步骤：
[0027]将乙二醇、脱水剂和第四催化剂发生缩合反应，得到所述式(Ⅱ)化合物。
[0028]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述脱水剂选 自原甲酸三乙酯和原甲酸三甲酯中的至少一种
[0029]在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述第四催化 剂选自对甲苯磺酸、盐酸吡啶盐和甲醇氯化氢中的至少一种。
[0030]本专利技术还提供了一种替勃龙的制备方法，包括以下步骤：
[0031]采用上述的制备方法制备得到式(IV)化合物；
[0032]将所述式(IV)化合物进行炔基化反应，制备式(VI)化合物；
[0033]将所述式(VI)化合物进行第二水解反应，制备所述替勃龙；所述替勃龙如 式(VII)所示；
[0034][0035]在其中一些实施例中，替勃龙的制备方法中，所述炔基化反应的炔基化试 剂为三甲基硅乙炔。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替勃龙中间体醚化物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式(I)化合物、乙二醇和式(Ⅱ)化合物进行缩酮反应，制备式(Ⅲ)化合物；将式(Ⅲ)化合物进行第一水解反应后，与醚化试剂发生醚化反应，制备替勃龙中间体醚化物；所述替勃龙中间体醚化物的结构式如式(IV)所示；2.如权利要求1所述的替勃龙中间体醚化物的制备方法，其特征在于，所述缩酮反应在第一催化剂的作用下进行，所述第一催化剂选自氯化氢和氢溴酸中的至少一种；和/或所述缩酮反应的溶剂选自乙醚、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种；和/或所述缩酮反应的温度为
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10℃～
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5℃。3.如权利要求1所述的替勃龙中间体醚化物的制备方法，其特征在于，所述第一水解反应的溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇和丙酮中的至少一种；和/或所述第一水解反应的第二催化剂选自三氟化硼乙醚、无水三氯化铝甲醇溶液、无水三氯化铝乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢四氢呋喃溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢二氧六环溶液中的至少一种；和/或所述醚化反应的溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇和丙酮中的至少一种；和/或所述醚化试剂选自甲醇和原甲酸三甲酯中的至少一种。4.如权利要求1～3任一项所述的替勃龙中间体醚化物的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物的制备包括以下步骤：将式(V)化合物和格氏试剂发生加成反应，生成所述式(I)化合物；5.如权利要求4所述的替勃龙中间体醚化物的制备方法，其特征在于，所述加成反应的
温度为
‑
10℃～
‑
5℃；和/或所述格氏试剂选自甲基氯化镁和甲基溴化镁中的至少一种；和/或所述加成反应的溶剂选自乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙晓明，靳志忠，曾春玲，刘喜荣，
申请(专利权)人：湖南科益新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：