一种受体激动剂的晶型及其制备方法和药物组合物技术

本发明专利技术公开了一种5

【技术实现步骤摘要】
一种受体激动剂的晶型及其制备方法和药物组合物
[0001]本申请是申请日为2016年11月11日、申请号为201680051883.6、专利技术名称为“一种受体激动剂的晶型及其制备方法和药物组合物”的专利技术申请的分案申请。


[0002]本申请涉及药物化学结晶
具体而言，本申请涉及一种5
‑
HT
1F
受体激动剂2,4,6
‑
三氟
‑
N
‑
[6
‑
[(1
‑
甲基
‑
哌啶
‑
4基)羰基]‑
吡啶
‑2‑
基]‑
苯甲酰胺 (Lasmiditan)的晶型及其盐酸盐的晶型、其制备方法、药物组合物和用途。

技术介绍

[0003]Lasmiditan又称COL
‑
144、LY573144，是一种5
‑
HT
1F
受体激动剂。可用于抑制神经元蛋白外渗，治疗或预防患者的偏头痛与其它5
‑
HT
1F
受体机能障碍有关的疾病或症状。化学名称为2,4,6
‑
三氟
‑
N
‑
[6
‑
[(1
‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
基)羰基]‑
吡啶
‑2‑ꢀ
基]‑
苯甲酰胺，其化学结构式如下(I)所示：
[0004][0005]Lasmiditan是新的选择性和高效的5
‑
HT
1F
受体激动剂。其通过增强5
‑
HT
1F
受体激活、同时避免血管收缩活性，抑制神经元蛋白外渗的作用机理，用以治疗与预防患者的偏头痛和其它与5
‑
HT
1F
受体相关的疾病，例如偏头痛(包括偏头神经痛、与血管性疾病有关的头痛、神经血管性头痛)、一般性疼痛、三叉神经痛、焦虑、恐慌症、抑郁症、创伤后综合症、痴呆等疾病。
[0006]专利文献CN100352817C报道了Lasmiditan、Lasmiditan半丁二酸盐和Lasmiditan盐酸盐及其合成制备方法，并公开了Lasmiditan、Lasmiditan半丁二酸盐和Lasmiditan盐酸盐的质谱、1H
‑
NMR、
13
C
‑
NMR检测数据以及Lasmiditan 半丁二酸盐和Lasmiditan盐酸盐的熔点。其中本专利技术人研究发现，按照 CN100352817C中实施例17和实施例21的制备方法得到的Lasmiditan的为浅棕色油状无定型物，其具有晶型不稳定、易吸湿、形貌差的缺点。
[0007]专利文献CN100352817C的实施例8报道了Lasmiditan盐酸盐的制备方法，其中提到了Lasmiditan游离碱为油状。按照CN100352817中实例8的制备方法得到的Lasmiditan盐酸盐为白色无定型物，其同样具有晶型不稳定、易吸湿、形貌差的缺点。
[0008]专利文献US8697876B2例2中报道了Lasmiditan半丁二酸盐中间体的合成方法，其中包括Lasmiditan和Lasmiditan盐酸盐。本专利技术人研究发现，按照US8697876B2制备得到的Lasmiditan也为浅棕色油状无定型物，Lasmiditan盐酸盐也为白色无定型物。
[0009]鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发具有更多改进性能的结晶态的 Lasmiditan固体形态，以满足药物制剂对于活性物质的形态、稳定性等物化性质的严格要
求。

技术实现思路

[0010]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供Lasmiditan及其盐酸盐的晶型以及它们的制备方法、包含所述晶型的药物组合物和用途。所述晶型为稳定的结晶态固体，应具有一种或多种改进的特性，特别在结晶度、吸湿性、形貌、制剂可加工性、晶型稳定性和化学稳定性等方面。此外，本专利技术还涉及所述晶型的制备方法、包含所述晶型的药物组合物及其用途。
[0011]本专利技术的内容之六是提供固态的Lasmiditan盐酸盐的晶型C及其制备方法。
[0012]本专利技术提供结构式如下所示的Lasmiditan盐酸盐的晶型C：
[0013][0014]使用Cu
‑
Kα辐射，所述Lasmiditan盐酸盐的晶型C以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图具有以下特征峰：13.1
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
和 22.2
±
0.2
°
。
[0015]在本专利技术优选的一个实施方案中，所述Lasmiditan盐酸盐的晶型C以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图具有以下特征峰：13.1
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、 16.6
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、 24.6
±
0.2
°
和27.5
±
0.2
°
。
[0016]在本专利技术进一步优选的一个实施方案中，所述Lasmiditan盐酸盐的晶型C以 2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：
[0017][0018][0019]非限制性地，所述Lasmiditan盐酸盐的晶型C的一个典型实例具有如图4所示的XRPD图谱。
[0020]所述Lasmiditan盐酸盐的晶型C的DSC图谱如图5所示。
[0021]所述Lasmiditan盐酸盐的晶型C的TGA图谱如图6所示。
[0022]所述Lasmiditan盐酸盐的晶型C的PLM图谱如图7所示。
[0023]所述Lasmiditan盐酸盐的晶型C的等温吸附曲线如图8所示。
[0024]与现有技术的Lasmiditan盐酸盐无定型物相比，本专利技术的Lasmiditan盐酸盐的晶型C具有以下有益性质：
[0025]1)由XRP本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式如下所示的式(IV)化合物的晶型C，其特征在于，所述晶型C为一水合物，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型C以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图具有以下特征峰：13.1
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
和22.2
±
0.2
°
。2.根据权利要求1所述的化合物的晶型C，其特征在于，所述晶型C以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图具有以下特征峰：13.1
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
和27.5
±
0.2
°
。3.根据权利要求2所述的化合物的晶型C，其特征在于，所述晶型C以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：4.权利要求1～3中任一项所述化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛晓红，盛晓霞，姜夏伟，
申请(专利权)人：杭州领业医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：