大规模制备2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐和制备2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺乙酸盐的方法和中间体技术

本发明专利技术的实施方案提供了大规模制备2,4,6

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大规模制备2,4,6
‑
三氟
‑
N
‑
[6
‑
(1
‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
羰基)
‑
吡啶
‑2‑
基]‑
苯甲酰胺半琥珀酸盐和制备2,4,6
‑
三氟
‑
N
‑
[6
‑
(1
‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
羰基)
‑
吡啶
‑2‑
基]‑
苯甲酰胺乙酸盐的方法和中间体
[0001]本专利技术的实施方案涉及药物化学和合成有机化学领域，并提供了大规模合成2,4,6
‑
三氟
‑
N
‑
[6
‑
(1
‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
羰基)
‑
吡啶
‑2‑
基]‑
苯甲酰胺半琥珀酸盐(5
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备下式化合物的方法:包括以下步骤：i.)在还原胺化条件下处理哌啶
‑4‑
甲酸，所述还原胺化条件包括在水中的甲醛和甲酸，随后用HCl水溶液处理，接着水蒸馏以及加入乙腈，重复稀释/蒸馏直到通过Karl
‑
Fischer分析水含量不超过0.2％，得到固体1
‑
甲基哌啶
‑4‑
甲酸盐酸盐；ii.)用氯化剂如亚硫酰氯在氯苯中处理1
‑
甲基哌啶
‑4‑
甲酸盐酸盐，得到1
‑
甲基哌啶
‑4‑
甲酰氯；iii.)用N,N
‑
二乙胺在含有三乙胺的氯苯中处理1
‑
甲基哌啶
‑4‑
甲酰氯，随后碱洗，随后用在异丙醇中的HCl水溶液处理，得到固体N,N
‑
二乙基
‑1‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
甲酰胺水合物盐酸盐；iv.)在非极性溶剂如甲基叔丁基醚中，用无机碱如NaOH水溶液处理N,N
‑
二乙基
‑1‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
甲酰胺水合盐酸盐，随后水洗、相分离，并蒸馏有机溶剂，直至通过Karl Fischer分析测得水含量不超过0.1重量％，得到N,N
‑
二乙基
‑1‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
甲酰胺；v.)随后在非极性有机溶剂如甲基叔丁基醚中用(6
‑
溴
‑2‑
吡啶基)锂处理N,N
‑
二乙基
‑1‑
甲基
‑
哌啶
‑4‑
甲酰胺，随后用水和合适的有机溶剂如正丁醇萃取所得混合物，相分离，并重复蒸馏有机溶剂直到通过Karl
‑
Fischer分析水含量不超过0.2重量％，得到(6
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑
(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)甲酮；vi.)用HBr水溶液处理(6
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑
(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)甲酮，随后用正丁醇萃取，然后重复蒸馏有机溶剂，直到通过Karl
‑
Fischer分析水含量不超过0.3％，得到固体(6
‑
溴
‑2‑
吡啶基)
‑
(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)甲酮氢溴酸盐；vii.)在Cu2O催化剂的存在下，在约80℃，用NH3在乙二醇中的溶液处理(6
‑
溴
‑2‑
吡啶基
‑1‑
甲基
‑4‑
哌啶基)甲酮氢溴酸盐约2小时，随后用水、饱和NaCl水溶液和20％NaOH水溶液洗涤，随后用非极性非质子溶剂如甲基叔丁基醚提取，相分离，并用5重量％碳处理有机相；viii.)过滤上述混合物，用合适的极性醇溶剂如异丙醇稀释，重复蒸馏有机溶剂直到通过Karl
‑
Fischer分析水含量不超过0.2％，随后用异丙醇、水和20重量％HCl处理得到的残余物，其中得到的浆液的水浓度至少为2％，过滤得到的浆液，在40℃真空干燥16
‑
24小时，得到固体(6
‑
氨基
‑2‑
吡啶基)
‑
(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)甲酮二水合物二盐酸盐；ix.)在氯苯中用6重量/重量％NaOH水溶液在约54℃处理(6
‑
氨基
‑2‑
吡啶基)
‑
(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)甲酮二水合物二盐酸盐约30分钟，随后相分离，并真空蒸馏水溶液，得到(6
‑
氨基
‑2‑
吡啶基)
‑
(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)甲酮；x.)随后在约100℃，在氯苯中用2,4,6
‑
三氟苯甲酰氯处理(6
‑
氨基
‑2‑
吡啶基)
‑
(1
‑
甲
基
‑4‑
哌啶基)甲酮约4小时，随后冷却，加入乙腈并将所得浆液加热至80℃约1小时，随后通过过滤收集所得固体，得到固体2,4,6
‑
三氟
‑
N
‑
[6
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
羰基)
‑2‑
吡啶基]苯甲酰胺盐酸盐；xi.)在甲基叔丁基醚中用饱和的Na2CO3水溶液处理2,4,6
‑
三氟
‑
N
‑
[6
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
羰基)
‑2‑
吡啶基]苯甲酰胺盐酸盐；xii.)用SiO2处理上述步骤xi的混合物，随后过滤，用碳处理，过滤，以及蒸发，用乙醇稀释，并蒸馏直到通过Karl
‑
Fischer分析水含量不超过1％，得到2,4,6
‑
三氟
‑
N
‑
[6
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
羰基)
‑2‑
吡啶基]苯甲酰胺；xiii.)在约55℃将在乙醇中的2,4,6
‑
三氟
‑
N
‑
[6
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
羰基)
‑2‑
吡啶基]苯甲酰胺用0.5当量琥珀酸的乙醇溶液处理，在室温不少于3小时，随后通过滤收集固体，得到固体2,4,6
‑
三氟
‑
N
‑
[6
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
羰基)
‑2‑
吡啶基]苯甲酰胺半琥珀酸盐。2.制备下式化合物的方法:包括以下步骤:i.)在还原胺化条件下处理哌啶
‑4‑
甲酸，所述还原胺化条件包括在水中的甲醛和甲酸，随后用HCl水溶液处理，接着水蒸馏以及加入乙腈，重复稀释/蒸馏直到通过Karl
‑
Fischer分析水含量不超过0.2％，得到固体1
‑
甲基哌啶
‑4‑
甲酸盐酸盐；ii.)用氯化剂如亚硫酰氯在氯苯中处理1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：