一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法。该方法通过控制物料流速和连续流微通道反应器各模块的温度，能有效提高苯胺基哌啶类药物最后一步合成的反应选择性和转化率。在此基础上，反应液经过简单的提取、浓缩操作后，有机溶剂溶解浓缩剩余物，加入相应的酸成盐，析晶，过滤，得到该药物的酸式盐粗品，再经过脱色和重结晶得到相应的酸式盐。此方法提供了一种利用连续流微通道反应器进行苯胺基哌啶类药物合成的途径，提高了反应的转化率和选择性，降低了杂质含量，简化了成盐精制步骤，提高产物收率，同时使产物纯度均达到99.8%以上。使产物纯度均达到99.8%以上。使产物纯度均达到99.8%以上。

【技术实现步骤摘要】
一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体的说涉及一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法。

技术介绍

[0002]苯胺基哌啶类药一般为作用于μ阿片受体的麻醉型药，目前，已工业化的苯胺基哌啶类药有阿芬太尼、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼等药物。这类碱性原料药多以酸式盐的形式组成性质稳定的原料药，其制备工艺路径多为6步以上的有机合成得到该原料药游离碱粗品，再与酸结合成盐得其酸式盐结构的原料药。
[0003]由于合成步骤较多，所得游离碱中杂质含量也较高，导致精制工艺过于繁琐，物料损失较多，收率较低。如毕小玲等的《盐酸瑞芬太尼的合成》中最后一步反应完成后，经柱色谱纯化，再与盐酸成盐，得盐酸瑞芬太尼粗品的收率为67％，后续的精制收率为83％，产品纯度为98％；又如杨志杰的《强效镇痛药舒芬太尼的合成》中最后一步反应完成后，也是采用柱层析分离，得舒芬太尼粗品的收率为47％。柱层析分离法虽然能提高产物纯度，但是精制耗时较长，检测次数多，溶剂消耗量大，吸附剂装填效果对产量和质量影响较大，收率较低且不稳定，不适合应用于工业化生产。
[0004]目前较好的精制工艺是专利CN201010610912提供的一种4
‑
苯胺基哌啶类镇痛药物的精制方法，将原料药游离碱粗品先与酸成盐进行第一次重结晶，得到酸式盐Ⅰ粗品，酸式盐Ⅰ粗品第二次重结晶得到酸式盐Ⅰ；然后将酸式盐Ⅰ碱化得到游离碱，再与酸Ⅱ成盐进行第三次重结晶，得到酸式盐Ⅱ粗品，酸式盐Ⅱ粗品第四次重结晶得到酸式盐Ⅱ，即得到纯度达到99％以上的4
‑
苯胺基哌啶类原料药。这种两次成盐碱化、四次重结晶的精制方法虽然一定程度上提高了产品纯度和收率，也适用于工业化生产，但是该精制方法依然繁琐，涉及到多次碱化，萃取，重结晶，干燥等操作步骤，物料损失较大，产生废弃物较多，花费较多工时和能耗，推高了产品的生产成本，且大批量生产过程中多次重复使用强酸强碱也存在一定的安全隐患。

技术实现思路

[0005]为克服上述困难，本专利技术利用一种连续流微通道反应器技术完成苯胺基哌啶类药物的合成，该合成方法迄今为止未见文献报道。为了解决传统反应釜合成反应中转化率和选择性偏低，副反应多，杂质含量高，且强酸强碱条件下多次重结晶存在一定的安全风险，产生的大量废弃物会对环境造成污染，合成周期长，花费人工工时和能耗，推高产品的生产成本等问题，本专利技术所要解决的技术问题是提供一种转化率高，选择性强，副反应少的苯胺基哌啶类药物合成方法，减少重结晶操作步骤，简化成盐精制步骤，进一步提高产物收率和纯度。为了实现上述专利技术目的，申请人提供了以下技术方案：
[0006]阿芬太尼最后一步合成反应式如下：
[0007][0008]舒芬太尼最后一步合成反应式如下：
[0009][0010]瑞芬太尼最后一步合成反应式如下：
[0011][0012]阿芬太尼和舒芬太尼在所述连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括预热混合模块后串联若干个反应模块，反应模块后有冷却及溶解混合模块；
[0013]瑞芬太尼在连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括预热混合模块后串联若干个反应模块，反应模块后有冷却及碱化混合模块。
[0014]优选地，阿芬太尼和舒芬太尼在所述连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括模块1至模块8，其中，模块1至模块8为串联，其中模块1为预热混合模块，模块2～6为反应模块，模块7为冷却模块，模块8为溶解混合模块；
[0015]包括以下步骤：
[0016]步骤1.1：对于阿芬太尼，模块1中，进料口A泵入化合物Ⅰ+缚酸剂+有机溶剂
①
的混合浆料，进料口B泵入化合物Ⅱ+有机溶剂
①
混合溶液；对于舒芬太尼，模块1中，进料口A泵入化合物Ⅰ+缚酸剂+有机溶剂
①
的混合浆料，进料口B泵入化合物Ⅲ+有机溶剂
①
混合溶液；
[0017]步骤1.2：模块1
‑
6的温度控制在60
‑
150℃，模块7的温度控制在20
‑
50℃；
[0018]步骤1.3：模块8中泵入纯化水，料液流出模块8后收集在储罐中；
[0019]步骤1.4：将储罐中的物料放出，静置分液，收集有机相；水相使用有机溶剂
①
提取一次，合并收集的有机相；向有机相中加入饱和氯化钠水溶液，搅拌，静置分液，收集有机相；
[0020]步骤1.5：向有机相中加入固体干燥剂，搅拌1
‑
6小时后，过滤，收集滤液；
[0021]步骤1.6：将滤液减压浓缩至无液滴流出，加入有机溶剂
②
溶解浓缩剩余物，再加入酸或酸的有机溶剂
②
溶液，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼干燥，得阿芬太尼酸式盐粗品或舒
芬太尼酸式盐粗品；
[0022]步骤1.7：将阿芬太尼酸式盐粗品或舒芬太尼酸式盐粗品溶解在有机溶剂
③
中，升温至固体完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温析晶，过滤，滤饼干燥，得阿芬太尼酸式盐或舒芬太尼酸式盐；
[0023]瑞芬太尼在连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括模块1至模块8；模块1至模块8为串联，其中模块1为预热混合模块，模块2～6为反应模块，模块7为冷却模块，模块8为碱化混合模块；
[0024]包括以下步骤：
[0025]步骤2.1：模块1的进料口A泵入化合物Ⅳ+丙烯酸甲酯+有机溶剂
①
的混合溶液；
[0026]步骤2.2：模块1
‑
6的温度控制在30
‑
100℃，模块7的温度控制在20
‑
50℃；
[0027]步骤2.3：模块8中泵入碱液，料液流出模块8后收集在储罐中；
[0028]步骤2.4：将储罐中的物料放出，静置分液，收集有机相，向有机相中加入饱和氯化钠水溶液，搅拌，静置分液，收集有机相；水相使用有机溶剂
①
提取一次，合并收集的有机相；向有机相中加入饱和氯化钠水溶液，搅拌，静置分液，收集有机相；
[0029]步骤2.5：向有机相中加入固体干燥剂，搅拌1
‑
6小时后，过滤，收集滤液；
[0030]步骤2.6：将储罐中的料液减压浓缩至无液滴流出，加入有机溶剂
②
溶解浓缩剩余物，再加入酸或酸的有机溶剂
②
溶液，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼干燥，得瑞芬太尼酸式盐粗品；
[0031]步骤2.7：将瑞芬太尼酸式盐粗品溶解在有机溶剂
③
中，升温至固体完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温析晶，过滤，滤饼干燥，瑞芬太尼酸式盐。
[0032]优选地，所述步骤1.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法，其特征在于，阿芬太尼最后一步合成反应式如下：舒芬太尼最后一步合成反应式如下：瑞芬太尼最后一步合成反应式如下：阿芬太尼和舒芬太尼在所述连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括预热混合模块后串联若干个反应模块，反应模块后有冷却及溶解混合模块；瑞芬太尼在连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括预热混合模块后串联若干个反应模块，反应模块后有冷却及碱化混合模块。2.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法，其特征在于，阿芬太尼和舒芬太尼在所述连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括模块1至模块8，其中，模块1至模块8为串联，其中模块1为预热混合模块，模块2～6为反应模块，模块7为冷却模块，模块8为溶解混合模块；瑞芬太尼在连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括模块1至模块8；模块1至模块8为串联，其中模块1为预热混合模块，模块2～6为反应模块，模块7为冷却模块，模块8为碱化混合模块；阿芬太尼和舒芬太尼在所述连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制包括以下步骤：步骤1.1：对于阿芬太尼，模块1中，进料口A泵入化合物Ⅰ+缚酸剂+有机溶剂
①
的混合浆
料，进料口B泵入化合物Ⅱ+有机溶剂
①
混合溶液；对于舒芬太尼，模块1中，进料口A泵入化合物Ⅰ+缚酸剂+有机溶剂
①
的混合浆料，进料口B泵入化合物Ⅲ+有机溶剂
①
混合溶液；步骤1.2：模块1
‑
6的温度控制在60
‑
150℃，模块7的温度控制在20
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50℃；步骤1.3：模块8中泵入纯化水，料液流出模块8后收集在储罐中；步骤1.4：将储罐中的物料放出，静置分层，收集有机相；水相使用有机溶剂
①
提取一次，合并收集的有机相；向有机相中加入饱和氯化钠水溶液，搅拌，静置分液，收集有机相；步骤1.5：向有机相中加入固体干燥剂，搅拌后，过滤，收集滤液；步骤1.6：将滤液减压浓缩至无液滴流出，加入有机溶剂
②
溶解浓缩剩余物，再加入酸或酸的有机溶剂
②
溶液，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼干燥，得阿芬太尼酸式盐粗品或舒芬太尼酸式盐粗品；步骤1.7：将阿芬太尼酸式盐粗品或舒芬太尼酸式盐粗品溶解在有机溶剂
③
中，升温至固体完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温析晶，过滤，滤饼干燥，得阿芬太尼酸式盐或舒芬太尼酸式盐；瑞芬太尼在连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制包括以下步骤：步骤2.1：模块1的进料口A泵入化合物Ⅳ+丙烯酸甲酯+有机溶剂
①
的混合溶液；步骤2.2：模块1
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6的温度控制在30
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100℃，模块7的温度控制在20
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50℃；步骤2.3：模块8中泵入碱液，料液流出模块8后收集在储罐中；步骤2.4：将储罐中的物料放出，静置分层，收集有机相，向有机相中加入饱和氯化钠水溶液，搅拌，静置分层，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张建勋，舒启超，魏勇，周文超，汪定奇，陈晓轲，谭政，廖宗权，胡雯，符义刚，钟丽君，李莉娥，
申请(专利权)人：宜昌人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：