一种二甲双胍恩格列净组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种二甲双胍恩格列净片及其制备方法。该片剂由下述质量份的原料制成：盐酸二甲双胍500份、恩格列净5份、玉米淀粉30.13份、聚维酮47.2份、胶态二氧化硅2.95份、硬脂酸镁4.72份、膜包衣预混剂29.5份。制备方法：将恩格列净粉碎过筛80目，盐酸二甲双胍、玉米淀粉分别过筛40目，胶态二氧化硅过筛80目处理；将盐酸二甲双胍和玉米淀粉混合；流化床制粒：a.将共聚维酮溶于纯化水，再加入恩格列净，得含药制粒液；b.制粒；干燥后颗粒采用1.0mm～1.5mm筛网整粒；加入处方量胶态二氧化硅和硬脂酸镁，混合；压片，控制压力3.0KN～6.0KN；包衣：控制包衣增重为2.0％～5.0％。控制包衣增重为2.0％～5.0％。

【技术实现步骤摘要】
一种二甲双胍恩格列净组合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及二甲双胍恩格列净组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]II型糖尿病的发病率越来越高，其并发症(如糖尿病足、目盲、肾衰竭等)不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。恩格列净(empagliflozin)是一种口服的钠
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葡萄糖协同转运蛋白
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2(SGLT
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2)的抑制剂。SGLT
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2是主要负责从肾小球滤液中再吸收葡萄糖进入体循环的运输者，通过抑制SGLT
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2，恩格列净减少了肾对滤过葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的肾阈值，从而增加了尿糖的排泄。盐酸二甲双胍是经典的降糖药物，可以降低II型糖尿病患者空腹及餐后的高血糖。
[0003]二甲双胍恩格列净片为恩格列净和盐酸二甲双胍的复方制剂。经大鼠口服糖耐量实验研究显示，恩格列净和盐酸二甲双胍单独口服以及同时给药均能够降低血糖水平，并且同时给药的降糖作用(降低63％)显著高于单独给予恩格列净(降低37％)或盐酸二甲双胍(降低39％)组，显示出二甲双胍恩格列净片具有更好的降糖效果。
[0004]二甲双胍恩格列净片是由勃林格殷格翰公司开发用于治疗糖尿病的复方制剂。2015年5月，欧盟批准二甲双胍恩格列净片的上市申请。2015年8月，FDA批准二甲双胍恩格列净片上市。该药目前已进口至中国，规格为：850mg/5mg、850mg/12.5mg、1000mg/5mg、1000mg/12.5mg。杭州中美华东制药有限公司生产的500mg/5mg规格产品于2021年6月1日在国内批准上市。
[0005]恩格列净原料为白色至微黄色的粉末：极微溶于水(pHl.0、pH4.0、pH7.47介质中都是极微溶解)，微溶于乙醇、50％甲醇，溶于50％乙睛，略溶于甲醇，几乎不溶于甲苯。盐酸二甲双胍原料为白色结晶性粉末：无臭。易溶于水，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶。
[0006]目前我国已有关于二甲双胍恩格列净片的制备工艺专利，如：贝林格尔
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英格海姆国际有限公司申请的“药物组合物、药物剂型、其制备方法、治疗方法及其用途”(申请号：201510227017.5)公开了SGLT
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2抑制剂与二甲双胍的固体制剂，还公开了处方，并且提出将盐酸二甲双胍、SGLT
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2抑制剂、玉米淀粉实施预混合后，再喷入由共聚维酮和纯净水组成的“制粒液体”进行制粒。由于盐酸二甲双胍原料药易失水，且可压性较差，此工艺制备的片剂，会存在硬度偏小，从而引起片剂脆碎度不合格，不利于后续包衣工序的顺利进行，最终片剂之间的溶出RSD偏大，15min溶出RSD超过10％，这可能导致病人服药后血药浓度有较大变异，引起血糖波动。本品中恩格列净占比较小，仅为0.85％，不易混匀，进一步导致15min溶出RSD值增大，增加血糖波动的风险。
[0007]因此。从提高药品质量的角度出发，需要有一种合适的生产工艺，使恩格列净能够均匀分散在制剂产品中，提高恩格列净混合均匀度，改善物料可压性，能够通过调整压片机压力控制片剂硬度，得到含量、硬度均一的片剂，减小不同片之间15min溶出RSD值。

技术实现思路

[0008]本专利技术公开了一种二甲双胍恩格列净片组合物及其制备方法。制备方法采用将恩格列净分散于制粒液体，再进行流化床制粒的工艺，通过控制流化床制粒参数、颗粒水分，主要解决了传统工艺制备的二甲双胍恩格列净片含量均匀度差、片剂硬度小、脆碎度不合格以及15min溶出RSD值偏大的问题。
[0009]本专利技术所提供的二甲双胍恩格列净片，由下述质量份的原辅料制成：
[0010][0011]所述二甲双胍恩格列净片为包衣片，除所述薄膜包衣预混剂外，其它原辅料为片芯原辅料。
[0012]本专利技术还提供了上述二甲双胍恩格列净片的制备方法。
[0013]本专利技术所提供的二甲双胍恩格列净片的制备方法，包括下述步骤：
[0014](1)辅料预处理：将恩格列净原料药粉碎过筛80目，盐酸二甲双胍、玉米淀粉分别过筛40目，胶态二氧化硅过筛80目处理；
[0015](2)辅料预混合：将盐酸二甲双胍和玉米淀粉混合；加入顺序为先加入50％量盐酸二甲双胍，再加入玉米淀粉，再加入剩余盐酸二甲双胍；
[0016](3)流化床制粒：
[0017]a.配制制粒液：将共聚维酮溶于纯化水，得到浓度为21.2％(w/w)共聚维酮溶液，再缓慢加入恩格列净原料药，搅拌分散均匀，得含药制粒液，备用；
[0018]b.制粒：将混合后盐酸二甲双胍和玉米淀粉置于流化床中，进风温度设置70～80℃，引风机频率设置20Hz，开始预热物料，当物料温度提高至45℃以上，喷入含药制粒液制粒，供液泵转速设置50rpm，扇面压力和雾化压力分别设置3bar/2bar，控制物料温度40～50℃，制粒液喷完后，关闭加热继续喷入适量纯化水，控制颗粒水分为1.5％～2.5％；
[0019](4)整粒：干燥后颗粒采用1.0mm～1.5mm筛网整粒；
[0020](5)总混：根据总混后收率加入处方量胶态二氧化硅和硬脂酸镁，混合；
[0021](6)压片：采用旋转压片机压片，控制压力3.0KN～6.0KN；
[0022](7)包衣：取纯化水和薄膜包衣预混剂配制固含量为13％的包衣液，控制包衣增重为2.0％～5.0％。
[0023]上述方法步骤(2)中，所述混合是置于柱式料斗混合机中混合，转速8r/min，混合10min。
[0024]上述方法步骤(5)中，所述混合的时间为10min。可根据总混后收率，折算需要加入的胶态二氧化硅和硬脂酸镁用量，以保证各物料投料量与设计比例一致。
[0025]与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：
[0026]1、本专利技术在原辅料预处理阶段控制各个辅料粒径，其中盐酸二甲双胍和玉米淀粉过40目筛，恩格列净粉碎过80目筛，胶态二氧化硅过80目筛，以保证制备过程中物料能够充分混合均匀；
[0027]2、本专利技术采用将恩格列净分散于共聚维酮水溶液中，得到含有恩格列净原料药的制粒液体。采用流化床制粒，喷入制粒液体，使恩格列净原料药均匀分散于物料中，提高含量均匀度，减小不同片之间15min溶出RSD值；
[0028]3、本专利技术采用在流化床制粒阶段控制制粒参数的策略；控制进风温度70℃～80℃，控制物料实际温度40℃～50℃，控制颗粒水分在1.5％～2.5％之间，可以提高物料的可压性；
[0029]4、本专利技术控制干整粒过程筛网目数，控制干整粒筛网目数为1.0mm～1.5mm，得到颗粒大小均一，流动性、可压性良好的颗粒。
[0030]5、本专利技术控制压片过程压片机压力，控制压片机压力为3.0KN～6.0KN，以得到硬度较高、脆碎度合格，且溶出速度较快的片剂。
附图说明
[0031]图1为实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二甲双胍恩格列净片，由下述质量份的原辅料制成：所述二甲双胍恩格列净片为包衣片，除所述薄膜包衣预混剂外，其它原辅料为片芯原辅料。2.权利要求1所述二甲双胍恩格列净片的制备方法，包括下述步骤：(1)辅料预处理：将恩格列净原料药粉碎过筛80目，盐酸二甲双胍、玉米淀粉分别过筛40目，胶态二氧化硅过筛80目处理；(2)辅料预混合：将盐酸二甲双胍和玉米淀粉混合；加料顺序为先加入50％量盐酸二甲双胍，再加入玉米淀粉，再加入剩余盐酸二甲双胍；(3)流化床制粒：a.配制制粒液：将共聚维酮溶于纯化水，得到浓度为21.2％(w/w)共聚维酮溶液，再缓慢加入恩格列净原料药，搅拌分散均匀，得含药制粒液，备用；b.制粒：将混合后盐酸二甲双胍和玉米淀粉置于流化床中，进风温度设置70～80℃，引风机频率设置20Hz，开始预热物料，当物料温度提...

【专利技术属性】
技术研发人员：利虔，李磊，张宪美，马永，方胜，靳淑萍，
申请(专利权)人：北京百奥药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：