一种替米沙坦氨氯地平片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替米沙坦氨氯地平片及其制备方法。所述替米沙坦氨氯地平片为替米沙坦层与氨氯地平层的双层片，制备方法：采用喷雾干燥法制备替米沙坦颗粒层总混颗粒；采用干法制粒制备氨氯地平层总混颗粒；先将替米沙坦颗粒层总混颗粒压片，得到替米沙坦片，再在替米沙坦片上压制氨氯地平片，得到双层片。本发明专利技术对替米沙坦层的处方进行了优化，在降低硬脂酸镁用量的基础上，加入适量的滑石粉，解决替米沙坦溶出与原研制剂不一致的风险；采用干法制粒工艺制备氨氯地平层，可持续操作性强，适用于工业化大生产；色素处理工艺使氨氯地平层色素均匀分散，片剂表面美观无杂色点，且工艺操作简便适合于工业化大生产。操作简便适合于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种替米沙坦氨氯地平片及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种替米沙坦氨氯地平片及其制备方法，属于药物制剂领域。

技术介绍

[0002]高血压是以体循环动脉血压增高为表现的临床综合征，是世界各国最常见的心血管疾病。我国的高血压患者已逾1亿人口，成人高血压的患病率为18.8％，是影响我国人口总死亡的第一因素。血压升高与心血管事件(包括卒中和心肌梗死)和肾衰竭发生风险之间存在直接的相关性。在一项大型的观察研究荟萃分析中(61项研究，＞100万受试者)，发现收缩压(SBP)从115mmHg开始，每升高2mmHg，卒中和缺血性心脏病的发生风险就升高约10％。我国人群高血压的知晓率，治疗率和控制率仅分别为30.2％、24.7％和6.1％，仍然处于较低水平。
[0003]尽管有可用的治疗方法，但是大部分人群的高血压依然得不到足够控制，高血压仍然是一个重要的公共健康问题。对于实现血压控制目标的病人，通常需要两个或多个不同类别的降压药治疗。因此，治疗指南建议，对于收缩压高于目标值20mmHg或舒张压高于目标值10mmHg的患者，应该考虑使用2种药物治疗，即联合用药或使用复方制剂。
[0004]在高血压治疗指南(JSH2009)中，为了预防中风和心肌梗塞等心血管疾病，设定了血压降低目标值。但仍有约半数高血压患者血压控制不足，需要严格控制血压。对于血压控制不充分的患者，增加同一种降压药的剂量效果有限，更容易产生副作用。因此，通过使用合适的降压药组合药物，可以预期减少服用片剂的片数，提高服药依从性，获得更强的降压效果。
[0005]JSH2009将血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)和钙通道阻滞剂(CCB)的联合治疗列为推荐组合之一。替米沙坦是一种抗高血压药物，具有强效持久的降压作用，与氨氯地平联合使用时，氨氯地平也是一种强效持久的二氢吡啶类(CCB)，可望达到24小时强效且稳定的降压作用。
[0006]替米沙坦属于难溶性药物，需使其成盐增加药物的溶解性，但加入碱性试剂使替米沙坦成盐后，吸湿性增强，且替米沙坦颗粒呈碱性，而苯磺酸氨氯地平在碱性溶液中极不稳定，可能导致其降解产物增加，含量降低。
[0007]中国专利申请(201010108196.8)公开了一种替米沙坦和氨氯地平复方制剂及其制备方法，其由包含替米沙坦的第一微丸与包含氨氯地平的第二微丸组成。但是该方法对于大剂量的药物制丸过程较为费时，工艺要求极高，无法通过简单的制丸后混合等工艺控制达到要求，除需要精度极高的制丸设备外，操作人员对制丸过程的把控和调整十分重要，否则难以获得预期的圆整度和收率，制得的氨氯地平微丸和替米沙坦颗粒的流动性存在较大的差异，很容易导致分层，会导致制得片剂的含量均匀度出现较大的差别，特别是替米沙坦微丸，工艺较为复杂，不利于工业化大生产，且装填量过大，给患者的顺应性带来极大的不便。
[0008]中国专利申请(201310204699.9)公开了一种含有替米沙坦和氨氯地平的包芯片
制剂。这种包芯片的片芯含有替米沙坦、包衣层中含有氨氯地平。片芯含有碱性试剂以改善替米沙坦体内溶出。制备这种包芯片的方法为先在流化床制备替米沙坦颗粒，然后进行压片，制得替米沙坦片芯，然后对片芯进行包衣(包衣液含氨氯地平)得到包芯片。该包芯片虽可以克服替米沙坦体内溶出的问题，但无法克服氨氯地平同碱性物质不相容所导致的稳定性问题，不利于放大生产。
[0009]中国专利申请(201010545163.X)公开了一种含替米沙坦和氨氯地平的片剂，这种片剂制备方法为替米沙坦颗粒(蒸馏粉碎+湿法制粒)+苯磺酸氨氯地平颗粒(湿法制粒)+混合压片，具体制备过程为将替米沙坦溶于氢氧化钾的乙醇溶液再经蒸馏粉碎后与其它辅料湿法制粒；然后苯磺酸氨氯地平与其它辅料湿法制粒，最后将替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平颗粒与外加辅料混合后压片。该专利技术工艺较为繁琐，工艺中引入有机溶剂乙醇，增加残留溶剂检测；制备过程进行两次湿法制粒，但苯磺酸氨氯地平湿法制粒不稳定会造成其含量降低，两种颗粒混合后苯磺酸氨氯地平与碱性试剂充分接触，造成其在碱性条件下降解，产品杂质增加。
[0010]综上所述，需要对现有替米沙坦氨氯地平的处方以及制备方法进行改进。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的是提供一种替米沙坦氨氯地平片，通过优化替米沙坦层处方，解决替米沙坦溶出与原研制剂不一致的风险；通过采用干法制粒制备氨氯地平层，工艺操作简单，可持续操作性更强，更利于工业化放大生产，降低了生产成本；采用色素处理工艺使氨氯地平层色素均匀分散，片剂表面美观无杂色点，且工艺操作简便适合于工业化大生产。
[0012]本专利技术提供的替米沙坦氨氯地平片为替米沙坦层与氨氯地平层的双层片；
[0013]其中，所述替米沙坦层的质量组成如下：
[0014]替米沙坦80份，氢氧化钠6.72份，聚维酮K25 24份，葡甲胺24份，山梨醇337.28份，硬脂酸镁4.8份，滑石粉3.2份；
[0015]其中，所述氨氯地平层的质量组成如下：
[0016]苯磺酸氨氯地平6.935份，微晶纤维素125.765份，预胶化淀粉53份，玉米淀粉10份，胶态二氧化硅2份，亮蓝0.1份，黑氧化铁0.2份，硬脂酸镁2份。
[0017]所述替米沙坦层中，本专利技术降低了硬脂酸镁的用量，并加入了适量的滑石粉，以期提高溶出曲线同原研制剂的相似性。
[0018]优选地，所述氨氯地平层由氨氯地平颗粒压制得到，所述氨氯地平颗粒由干法制粒制备。
[0019]本专利技术进一步提供了所述替米沙坦氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：
[0020]S1、采用喷雾干燥法制备替米沙坦层总混颗粒；
[0021]S2、采用干法制粒制备氨氯地平层总混颗粒；
[0022]S3、先将所述替米沙坦层总混颗粒进行压片，得到替米沙坦片；再在所述替米沙坦片上压制所述氨氯地平层总混颗粒，得到氨氯地平片，最终得到所述替米沙坦氨氯地平片。
[0023]具体地，步骤S1中制备所述替米沙坦层总混颗粒的步骤如下：
[0024]将水加热至35～50℃后依次加入处方量的氢氧化钠、替米沙坦、聚维酮K25、葡甲胺，搅拌至溶解，进行喷雾干燥制粒，设置进风温度160～180℃，雾化压力300～350bar，喷
液速度每分钟80～100转，出风温度不低于90℃，得到替米沙坦复合物；
[0025]将所述替米沙坦复合物与山梨醇过筛后置于料斗混合机中，混合完成后加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，继续混合即可。
[0026]具体地，步骤S2中制备所述氨氯地平层总混颗粒的步骤如下：
[0027]将着色剂(亮蓝、黑氧化铁)、胶态二氧化硅与少量的微晶纤维素混合，采用粉碎整粒机高速过0.8mm筛网，再用剩余的微晶纤维素润洗，得到色素预混物；
[0028]将色素预混物、苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、玉米淀粉与处方量50％的硬脂酸镁混合，得到混合物；
[0029]将所述混合物进行干法制粒，80目筛分得到含药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦氨氯地平片，为替米沙坦层与氨氯地平层的双层片；所述替米沙坦层的质量组成如下：替米沙坦80份，氢氧化钠6.72份，聚维酮K25 24份，葡甲胺24份，山梨醇337.28份，硬脂酸镁4.8份，滑石粉3.2份；所述氨氯地平层的质量组成如下：苯磺酸氨氯地平6.935份，微晶纤维素125.765份，预胶化淀粉53份，玉米淀粉10份，胶态二氧化硅2份，亮蓝0.1份，黑氧化铁0.2份，硬脂酸镁2份。2.根据权利要求1所述的替米沙坦氨氯地平片，其特征在于：所述氨氯地平层由氨氯地平颗粒压制得到，所述氨氯地平颗粒由干法制粒制备。3.权利要求1或2所述替米沙坦氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：S1、采用喷雾干燥法制备替米沙坦层总混颗粒；S2、采用干法制粒制备氨氯地平层总混颗粒；S3、先将所述替米沙坦层总混颗粒进行压片，得到替米沙坦片；再在所述替米沙坦片上压制所述氨氯地平层总混颗粒，即得到所述替米沙坦氨氯地平片。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中制备所述替米沙坦层...

【专利技术属性】
技术研发人员：康彦龙，尹钟元，孙志国，吴黄焱，靳淑萍，
申请(专利权)人：北京百奥药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：