双醋瑞因钠盐的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供双醋瑞因钠盐的晶型，其中晶型在粉末X射线衍射图谱中在4.47土0.2

【技术实现步骤摘要】
双醋瑞因钠盐的晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，特别地涉及药物活性成分的盐的晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]双醋瑞因(Diacerein)的化学名为4,5
‑
二乙酰
‑
9,10
‑
二氢
‑
9,10
‑
二氧
‑2‑
蒽羧酸，其结构式如下:
[0003][0004]研究显示，该药物用于治疗退行性关节疾病(骨关节炎及相关疾病)，可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状，服用2至4周后开始显效，4至6周后疗效表现明显；若连续治疗3个月以后停药，疗效至少可持续1个月(后续效应)。
[0005]有机药物晶体大多数是分子晶体，可因结晶条件不同而得到不同晶型，这种现象称为多晶型。药物的多晶型现象极为普遍，晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面差异均有显著性。因此，药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。有机药物多采用粉末衍射法，即采用单波长多角度对样品粉末照射，通过仪器记录衍射强度I/I0对2θ(θ为入射角)的变化曲线，不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同，所得到的行射光谱也必然不一样。
[0006]EP0636602(1995)公开了双醋瑞因的合成方法，其利用结晶溶剂得到最终产品，但是没有公开晶型；CN105061208(2015)公开了一种双醋瑞因晶型，其结晶的X射线粉末衍射图的2θ角在5.22
°
、10.47
°
处有明显的特征吸收峰，在15.83
°
、17.46
°
、21.04
°
、21.89
°
、25.02
°
、27.90
°
和31.82
°
中的一处或多处有特征吸收峰，5.22
°
、10.47
°
两处的特征吸收峰峰面积之和占整个衍射图谱的80％以上；CN103058865(2013)公开了一种双醋瑞因晶型，在以2θ角度表示的粉末X射线衍射图谱中，在5.18
°
、10.44
°
、17.43
°
、19.10
°
、19.56
°
、19.97
°
、20.83
°
、21.19
°
、27.44
°
和27.96
°
处有衍射峰。
[0007]晶型对药物药效的影响是目前药学界比较关心的问题，关于同一药物在疗效上的差异，一个关键因素就是药物晶型的影响。影响药物晶型的因素有很多，比如通过改变溶剂、温度、光照等得到不同晶型；因晶格结构的不同，对于同一药物的不同晶型，其物理性质存在明显差异，因而对药物的安全性、有效性会产生影响。目前，药物晶型研究己成为热点研究工作。另外，由于双醋瑞因的溶解度低，因此在口服用药后的体内行为会受限，例如吸收低和/或生物利用度低等问题。
[0008]因此，寻求溶解度好、生物利用度高、稳定并且有利于工业化生产的双醋瑞因的新
晶型变得非常地必要。

技术实现思路

[0009]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：
[0010]一方面，本专利技术提供了一种双醋瑞因钠盐的晶型，其中所述晶型在粉末X射线衍射图谱中在4.47土0.2
°
、8.84土0.2
°
、9.48土0.2
°
、13.47土0.2
°
、13.98土0.2
°
、17.34土0.2
°
、19.76土0.2
°
、22.54土0.2
°
、26.05土0.2
°
、27.49土0.2
°
、29.07土0.2
°
和38.15土0.2
°
处具有特征峰。
[0011]根据本专利技术的一个实施方案，其中晶型的粉末X射线衍射图谱数据如说明书中的表4所示。
[0012]根据本专利技术的一个实施方案，其中晶型的粉末X射线衍射图谱数据如说明书中的表5所示。
[0013]根据本专利技术的一个实施方案，其中双醋瑞因钠盐的水溶性明显增大并且更加稳定，双醋瑞因钠盐晶型相当稳定。
[0014]另一方面，本专利技术提供了制备如上任一项所述的双醋瑞因钠盐的晶型的方法，其中所述方法包括以下步骤：
[0015](a)将双醋瑞因原料分散于有机溶剂中形成双醋瑞因分散体系；
[0016](b)将无机酸钠盐溶解于无机溶剂中制成无机酸钠盐溶液；
[0017](c)将无机酸钠盐溶液缓慢滴入双醋瑞因分散体系中，搅拌，冷却降温，过滤，得到双醋瑞因钠盐；
[0018](d)将双醋瑞因钠盐在有机溶剂中打浆，最终制备得到双醋瑞因钠盐的晶型。
[0019]根据本专利技术的另一个实施方案，其中步骤(a)中，双醋瑞因原料与有机溶剂的质量比为1:(10～20)、优选1:(12～18)。
[0020]根据本专利技术的另一个实施方案，其中步骤(a)中，有机溶剂包括酮类、酯类和醇类，酮类优选丙酮，酯类优选乙酸乙酯，醇类优选甲醇。
[0021]根据本专利技术的另一个实施方案，其中步骤(b)中，无机酸钠盐包括盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、硝酸盐，无机溶剂包括水，无机酸钠盐与无机溶剂的质量比为1:(1～5)。
[0022]根据本专利技术的另一个实施方案，其中步骤(c)中，冷却降温到10～20℃。
[0023]根据本专利技术的另一个实施方案，其中步骤(d)中，双醋瑞因钠盐与有机溶剂例的质量比为1:(10～20)、优选1:(12～18)，有机溶剂包括腈类、呋喃类和酰胺类，腈类优选乙腈，呋喃类优选四氢呋喃，酰胺类优选N,N
‑
二甲基乙酰胺；打浆为热打浆，温度范围为56～100℃、优选70～100℃。
[0024]因此，本专利技术提供了一种溶解度好、生物利用度高、稳定并且有利于工业化生产的双醋瑞因的新晶型及其制备方法。
附图说明
[0025]下面结合附图来说明本专利技术的优点和特征，但本专利技术并不因此而受限。其中：
[0026]图1显示根据本专利技术的一个实施方案的双醋瑞因钠盐固体样品的核磁共振氢谱图；
[0027]图2显示根据本专利技术的一个实施方案的双醋瑞因钠盐固体样品的X射线粉末衍射图；
[0028]图3显示根据本专利技术的另一个实施方案的双醋瑞因钠盐固体样品的X射线粉末衍射图；
[0029]图4显示根据本专利技术的再一个实施方案的双醋瑞因钠盐固体样品的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
[0030]为了更清楚地理解本专利技术，下面通过优选实施方案并且结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双醋瑞因钠盐的晶型，其中所述晶型在粉末X射线衍射图谱中在4.47土0.2
°
、8.84土0.2
°
、9.48土0.2
°
、13.47土0.2
°
、13.98土0.2
°
、17.34土0.2
°
、19.76土0.2
°
、22.54土0.2
°
、26.05土0.2
°
、27.49土0.2
°
、29.07土0.2
°
和38.15土0.2
°
处具有特征峰。2.根据权利要求1所述的双醋瑞因钠盐的晶型，其中所述晶型的粉末X射线衍射图谱数据如说明书中的表4所示。3.根据权利要求1所述的双醋瑞因钠盐的晶型，其中所述晶型的粉末X射线衍射图谱数据如说明书中的表5所示。4.根据权利要求1至3中任一项所述的双醋瑞因钠盐的晶型，其中所述双醋瑞因钠盐的水溶性明显增大并且更加稳定，所述双醋瑞因钠盐晶型相当稳定。5.一种制备根据权利要求1至4中任一项所述的双醋瑞因钠盐的晶型的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)将双醋瑞因原料分散...

【专利技术属性】
技术研发人员：利虔，曾超，康彦龙，靳淑萍，刘延奎，顾冬雪，
申请(专利权)人：北京百奥药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：