一种双醋瑞因的制备方法技术

本发明专利技术涉及双醋瑞因的半合成方法，为解决目前制备双醋瑞因的全合成方法步骤多，原料价格昂贵且来源不充分，试剂和辅料毒性大，半合成方法中关键的氧化体系存在三废高的技术问题，提供一种双醋瑞因的制备方法，取三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸进行混合，得到反应原料；加入水溶性锰盐和水搅拌；再加入铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液，搅拌至溶解澄清，得到氧化剂；将氧化剂压入反应原料中，控制温度在95

【技术实现步骤摘要】
一种双醋瑞因的制备方法


[0001]本专利技术涉及双醋瑞因的半合成方法，具体涉及一种双醋瑞因的制备方法。

技术介绍

[0002]双醋瑞因(diacerein)是一种蒽醌类化合物，化学名称为4，5-二(乙酰氧基)-9，10-蒽醌-2-羧酸。双醋瑞因是一种新的白介素(IL-1)抑制剂，商品名为安必丁，临床上常用于改善骨关节炎等相关疾病引起的疼痛和骨关节障碍，能够显著改善骨关节患者的关节功能，延缓病程，减轻疼痛，其化合物为黄色针状固体，结构式如下：
[0003][0004]关于双醋瑞因的制备方法有很多报道，主要为全合成方法和半合成方法两种方式：(1)全合成方法，Steve Tisserand等以间三溴苯和邻甲氧基苯甲酸为主原料，经过取代、傅克、缩合、水解、上保护基去保护基、乙酰化等八步反应制备出双醋瑞因；公开号为CN1789229的中国专利申请中，以3-硝基邻苯二甲酸酐和间甲酚为主要原料，经过傅克、还原、环合和重氮化反应得到蒽醌类化合物大黄酚，再经过乙酰化和氧化六步反应得到双醋瑞因，以上全合成方法步骤多，原料价格昂贵且来源不充分，所用到的试剂和辅料毒性大，不适用于工业化大生产。(2)半合成方法，多是以蒽醌类天然产物为原料，对其进行结构改变得到双醋瑞因，该类方法多以芦荟大黄素为起始原料，经过氧化和乙酰化得到双醋瑞因，如公开号为US5652265的美国专利申请和授权号为CN200610049171.9的中国专利中，均公开了芦荟大黄素与乙酸酐在催化剂作用下，全部羟基发生乙酰化反应，乙酰化中间体与Jones试剂发生氧化反应，羟基氧化成羧基得到双醋瑞因；如授权号为CN200610028926.7的中国专利和授权号为CN201110200055.3的中国专利中，均公开了芦荟大黄素先经过氧化反应得到大黄酸，所用的氧化剂为亚硝酸钠-硫酸体系、氧气体系和双氧水体系等，大黄酸再与乙酸酐反应得到双醋瑞因，通过上述两种半合成方法得到双醋瑞因粗品，再进行重结晶、脱溶残、除重金属等纯化方法，得到符合药典标准的最终产品。现有的半合成方法中，最关键的步骤是氧化反应，其中，芦荟大黄素直接氧化成大黄酸时，使用的氧化体系多易燃易爆，操作不可控，为工业上使用带来极大的安全隐患；另外，目前双醋瑞因在实际工业生产中，普遍以Jones试剂作为氧化体系，采用铬酸酐为氧化剂、乙酐和乙酸酐为主要反应溶剂，但是，氧化剂用量和反应溶剂用量都非常大，生产过程中还会产生大量废酸和含铬废水，给后期的三废处理带来极大压力，且生产周期长，产品利润率低，导致双醋瑞因长期处于供不应求的状态。

技术实现思路

[0005]本专利技术为解决目前制备双醋瑞因的全合成方法步骤多，原料价格昂贵且来源不充分，所用试剂和辅料毒性大，不适用于工业化大生产，而半合成方法中关键的氧化体系存在安全隐患，氧化剂用量和反应溶剂用量大且产生污染物多，以及产品利润率低的技术问题，提供一种双醋瑞因的制备方法。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0007]一种双醋瑞因的制备方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：
[0008]S1，准备反应原料
[0009]取三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸进行混合，得到反应原料；
[0010]S2，配置氧化剂
[0011]加入水溶性锰盐和水搅拌溶解；再加入铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液，搅拌至溶解澄清，得到氧化剂；
[0012]S3，反应
[0013]在0-5℃下，将步骤S2得到的氧化剂5分钟内加入步骤S1得到的原料中，在10-15分钟内使温度升至95-110℃，并控制温度在95-110℃下保持反应，直至取样液相中控，至反应原料含量小于0.5％；
[0014]S4，粗制
[0015]先常压后减压下回收冰乙酸，加入水搅拌打浆，离心水洗，得到双醋瑞因粗品；
[0016]S5，精制
[0017]在-5-5℃下，将步骤S4得到的双醋瑞因粗品溶解在氢氧化钠的乙醇溶液中，过滤，取液体部分，在-5-5℃下调节pH至3-4，过滤后离心，取固体部分水洗至中性，干燥得到双醋瑞因。
[0018]进一步地，步骤S1中，所述三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸的质量比为1:2.5-4.5。
[0019]进一步地，步骤S1中，所述三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸的质量比为1:3.0-3.5。
[0020]进一步地，步骤S2中，所述水溶性锰盐为四水氯化锰。
[0021]进一步地，步骤S2中所述水溶性锰盐、水，与步骤S1中三乙酰芦荟大黄素的质量比为0.2-0.5:0.2-0.5:1.0。
[0022]进一步地，步骤S2中，所述水溶性锰盐为四水氯化锰；
[0023]步骤S2中所述四水氯化锰、水，与步骤S1中三乙酰芦荟大黄素的质量比为0.2-0.3:0.2-0.3:1.0。
[0024]进一步地，步骤S2中，所述冰乙酸溶液的浓度为65-85％；
[0025]步骤S2中所述铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液，与步骤S1中三乙酰化芦荟大黄素的质量比为0.34-0.80:0.23-0.50:2.10-4.50:1.00。
[0026]进一步地，步骤S2中所述铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液，与步骤S1中三乙酰化芦荟大黄素的质量比为0.40-0.60:0.23-0.42:2.10-2.50:1.00。
[0027]进一步地，所述氢氧化钠的乙醇溶液使用量为双醋瑞因粗品的8-15倍；
[0028]所述氢氧化钠的乙醇溶液中乙醇的浓度为50％，氢氧化钠的质量分数为2％。
[0029]进一步地，所述步骤S1是常温下在氧化反应罐中进行；
[0030]所述步骤S2具体是：常温下，在配制罐中加入水溶性锰盐和水搅拌，再加入铬酸
酐、醋酸钠和冰乙酸溶液，常温下搅拌至溶解澄清，搅拌时间小于1h，得到氧化剂，转入高位槽；
[0031]所述步骤S3具体是：在氧化反应罐内温度0-5℃下，于5分钟内将步骤S2高位槽内的氧化剂利用空压压入氧化反应罐内，在10-15分钟内使在10-15分钟内使温度升至95-110℃，并控制温度在95-110℃下保持反应15-50分钟，直至反应原料含量小于0.5％。
[0032]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0033]1.本专利技术氧化体系由铬酸酐、冰乙酸、醋酸钠、水溶性锰盐、水组成，本专利技术双醋瑞因的制备方法，采用的原料三乙酰芦荟大黄素易得，利用芦荟大黄素进行常规的乙酰化反应即可得到；水溶性锰盐的加入，增加了氧化剂的氧化活性，使铬酸酐和冰乙酸的用量大大减少，不仅节约了成本，更重要的是减少了三废的排放，对产品能否进行工业生产起了关键作用；冰乙酸的回收利用，减少废酸的排放，同时也节约了成本；
[0034]本专利技术中氧化剂后应在5分钟内将其加入至反应原料中，这种氧化剂快速加料的方式，不仅能够使氧化剂充分发挥氧化作用，反应充分进行，而且有效缩短了反应时间和生产周期；
[0035]采用低温下，碱溶酸沉的精制方式，一步精制即得到合格产品，简化了本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双醋瑞因的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1，准备反应原料取三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸进行混合，得到反应原料；S2，配置氧化剂加入水溶性锰盐和水搅拌溶解；再加入铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液，搅拌至溶解澄清，得到氧化剂；S3，反应在0-5℃下，将步骤S2得到的氧化剂在5分钟内加入步骤S1得到的反应原料中，并10-15分钟内使温度升至95-110℃，并控制温度在95-110℃下保持反应，直至取样液相中控，反应原料含量小于0.5％；S4，粗制先常压后减压下回收冰乙酸，加入水搅拌打浆，离心水洗，得到双醋瑞因粗品；S5，精制在-5-5℃下，将步骤S4得到的双醋瑞因粗品溶解在氢氧化钠的乙醇溶液中，过滤，取液体部分，在-5-5℃下调节pH至3-4，过滤后离心，取固体部分水洗至中性，干燥得到双醋瑞因。2.根据权利要求1所述一种双醋瑞因的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸的质量比为1:2.5-4.5。3.根据权利要求2所述一种双醋瑞因的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸的质量比为1:3.0-3.5。4.根据权利要求1所述一种双醋瑞因的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述水溶性锰盐、水，与步骤S1中三乙酰芦荟大黄素的质量比为0.2-0.5:0.2-0.5:1.0。5.根据权利要求4所述一种双醋瑞因的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述水溶性锰盐为四水氯化锰；步骤S2中所述四水氯化锰、水，与步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖金霞，王金龙，刘娜，郭文华，
申请(专利权)人：陕西嘉禾生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：