JANUS激酶（JAK）抑制剂的延迟缓释口服药物剂型及其使用方法技术

在一些方面，本公开涉及包含Janus激酶(JAK)抑制剂例如托法替布的延迟缓释口服药物剂型。在其他方面，本公开涉及与本文所述的口服药物剂型相关的设计方法、制备方法例如使用三维打印，以及治疗和/或预防方法。以及治疗和/或预防方法。以及治疗和/或预防方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】JANUS激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年12月8日提交的国际申请第PCT/CN2020/134653号的优先权权益，该申请通过引用方式整体并入本文。


[0003]在一些方面，本公开涉及包含Janus激酶(JAK)抑制剂例如托法替布的延迟缓释口服药物剂型。在其他方面，本公开涉及与本文所述的口服药物剂型相关的设计方法、制备方法例如使用三维打印，以及治疗和/或预防方法。

技术介绍

[0004]Janus激酶
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信号转导和转录激活蛋白(JAK
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STAT)信号传导途径包括许多成员，其中包括Janus激酶家族的成员，并参与许多基本的生物学过程，诸如细胞凋亡、炎症和自身免疫。与JAK
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STAT信号传导途径相关的成员已有描述，例如，参见Rawlings等人，JCell Sci，第117卷，2004年；和Schwartz等人，Nat Rev Drug Discov，第17卷，2017年。JAK
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STAT信号传导途径的功能障碍与许多人类疾病有关，这些人类疾病包括癌症和免疫系统相关疾病(诸如类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、溃疡性结肠炎和银屑病)。这些疾病中有许多是无法治愈的，并且治疗仅由设法减轻相关症状的影响的方法组成。例如，类风湿性关节炎和银屑病性关节炎患者经常由于在睡眠中有一段时间不活动而出现晨僵。类似地，溃疡性结肠炎患者经常在一大早出现更严重的症状。
[0005]本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，均通过引用方式整体并入。
[0006]专利技术概述
[0007]在一些方面，本文提供了Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型，该延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件，该缓释药物组件包含与该JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和延迟组件，其中该延迟组件阻止该JAK抑制剂在向人类个体施用该延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放。
[0008]在一些实施方案中，延迟组件包括延迟构件和壳体，该延迟构件包含不与JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料，其中该延迟组件完全包围缓释药物组件。在一些实施方案中，缓释药物组件为具有顶表面和底表面的层。在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面是不平坦的。在一些实施方案中，在顶表面和底表面之间测量的厚度基本上一致。
[0009]在一些实施方案中，缓释药物组件嵌入壳体中，使得该缓释药物组件的底表面和侧表面与该壳体直接接触。
[0010]在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面不与壳体直接接触。
[0011]在一些实施方案中，延迟构件为具有顶表面和底表面的层。在一些实施方案中，延迟构件的顶表面是不平坦的。在一些实施方案中，在顶表面和底表面之间测量的厚度基本上一致。
[0012]在一些实施方案中，延迟构件的底表面或其一部分与缓释药物组件的顶层直接接触。
[0013]在一些实施方案中，延迟构件的一侧与壳体直接接触。
[0014]在一些实施方案中，延迟构件的底表面的一部分与壳体直接接触。在一些实施方案中，延迟构件的底表面的与壳体直接接触的部分形成延伸超过缓释药物组件的顶表面的周边。
[0015]在一些实施方案中，延迟构件和壳体被构造成使得JAK抑制剂在延迟构件被溶蚀之前不会从延迟缓释口服药物剂型中释放。
[0016]在一些实施方案中，壳体包含体液不可渗透的阻隔材料。在一些实施方案中，阻隔材料为不可溶蚀材料。在一些实施方案中，阻隔材料为具有pH敏感型溶蚀和/或一定溶蚀速率的可溶蚀材料，该可溶蚀材料使得JAK抑制剂在缓释药物组件因壳体的溶蚀而暴露于体液之前从延迟缓释口服药物剂型中完全释放。
[0017]在一些实施方案中，延迟缓释口服药物剂型具有基本上平坦的顶表面。在一些实施方案中，顶表面由延迟构件和壳体形成。在一些实施方案中，壳体包括具有一定深度的嵌入槽，其中延迟构件被构造成配合在该壳体的该嵌入槽中。在一些实施方案中，延迟构件的厚度与壳体的嵌入槽的深度相同。在一些实施方案中，顶表面为胶囊形状。
[0018]在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面为胶囊形状。
[0019]在一些实施方案中，延迟构件的顶表面为胶囊形状。
[0020]在一些实施方案中，延迟组件阻止JAK抑制剂在向人类个体施用延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约4小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放。
[0021]在一些实施方案中，延迟组件阻止JAK抑制剂在向人类个体施用延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约3小时内从该延迟缓释口服药物剂型中释放。
[0022]在一些实施方案中，缓释药物组件被构造成根据以下条件从延迟缓释口服药物剂型中释放JAK抑制剂：(i)不超过30％的总JAK抑制剂在延迟组件或其一部分完全溶蚀后1小时释放；(ii)不少于35％且不超过75％的总JAK抑制剂在延迟组件或其一部分完全溶蚀后2.5小时释放；以及(iii)不少于75％的总JAK抑制剂在延迟组件或其一部分完全溶蚀后5小时释放。
[0023]在一些实施方案中，JAK抑制剂的释放基于体外释放速率。
[0024]在一些实施方案中，在向人类个体施用时，延迟组件或其一部分完全溶蚀后的血药浓度
‑
时间曲线下的平均面积为约17ng
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hr/mL/mg JAK抑制剂用药至约42ng
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hr/mL/mg JAK抑制剂用药。
[0025]在一些实施方案中，Tmax在延迟组件或其一部分完全溶蚀后约6小时内出现。
[0026]在一些实施方案中，在向人类个体施用时，几何平均血药Cmax与Cmin的比率为约10至约100。
[0027]在一些实施方案中，JAK抑制剂的释放基于体外溶出技术，该体外溶出技术包括使用以约50RPM旋转的USP旋转桨装置和包含900mL pH为6.8且温度为37℃的0.05M磷酸钾缓冲液的测试介质。
[0028]在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有约20mm2至约400mm2的表面积。
[0029]在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有约5mm至约20mm的最大跨度尺寸。
[0030]在一些实施方案中，缓释药物组件的顶表面具有约2mm至约20mm的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。
[0031]在一些实施方案中，缓释药物组件具有约0.2mm至约5mm的厚度。
[0032]在一些实施方案中，缓释药物组件具有约0.2至约0.6的JAK抑制剂的药物质量分数(mF)。
[0033]在一些实施方案中，基于包括使用以约50RPM旋转的USP旋转桨装置和包含900mL pH为6.8且温度为37℃的0.05M磷酸钾缓冲液的测试介质的体外溶出技术，缓释药物层具有约2％每小时至约40％每小时的体外溶出速率。
[0034]在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种Janus激酶(JAK)抑制剂的延迟缓释口服药物剂型，所述延迟缓释口服药物剂型包括：缓释药物组件，所述缓释药物组件包含与所述JAK抑制剂混合的第一可溶蚀材料；和延迟组件，其中所述延迟组件阻止所述JAK抑制剂在向人类个体施用所述延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约6小时内从所述延迟缓释口服药物剂型中释放。2.根据权利要求1所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟组件包括：延迟构件，所述延迟构件包含不与所述JAK抑制剂混合的第二可溶蚀材料；和壳体，其中所述延迟组件完全包围所述缓释药物组件。3.根据权利要求2所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件为具有顶表面和底表面的层。4.根据权利要求3所述的延迟缓释口服药物剂型，其中在所述顶表面和所述底表面之间测量的厚度基本上一致。5.根据权利要求3或4所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件嵌入所述壳体中，使得所述缓释药物组件的所述底表面和侧表面与所述壳体直接接触。6.根据权利要求3
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5中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件的所述顶表面不与所述壳体直接接触。7.根据权利要求2
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6中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件为具有顶表面和底表面的层。8.根据权利要求7所述的延迟缓释口服药物剂型，其中在所述顶表面和所述底表面之间测量的厚度基本上一致。9.根据权利要求7或8所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的所述底表面或其一部分与所述缓释药物组件的所述顶层直接接触。10.根据权利要求7
‑
9中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的一侧与所述壳体直接接触。11.根据权利要求7
‑
10中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的所述底表面的一部分与所述壳体直接接触。12.根据权利要求11所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的所述底表面的与所述壳体直接接触的所述部分形成延伸超过所述缓释药物组件的所述顶表面的周边。13.根据权利要求2
‑
12中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件和所述壳体被构造成使得所述JAK抑制剂在所述延迟构件被溶蚀之前不会从所述延迟缓释口服药物剂型中释放。14.根据权利要求2
‑
13中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述壳体包含体液不可渗透的阻隔材料。15.根据权利要求14所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述阻隔材料为不可溶蚀材料。16.根据权利要求14所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述阻隔材料为具有pH敏感型溶蚀和/或一定溶蚀速率的可溶蚀材料，所述可溶蚀材料使得所述JAK抑制剂在所述缓释
药物组件因所述壳体的溶蚀而暴露于体液之前从所述延迟缓释口服药物剂型中完全释放。17.根据权利要求2
‑
16中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟缓释口服药物剂型具有基本上平坦的顶表面。18.根据权利要求17所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述顶表面由所述延迟构件和所述壳体形成。19.根据权利要求18所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述壳体包括具有一定深度的嵌入槽，其中所述延迟构件被构造成装配在所述壳体的所述嵌入槽中。20.根据权利要求19所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的所述厚度与所述壳体的所述嵌入槽的所述深度相同。21.根据权利要求17
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20中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述顶表面为胶囊形状。22.根据权利要求3
‑
21中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件的所述顶表面为胶囊形状。23.根据权利要求7
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22中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟构件的所述顶表面为胶囊形状。24.根据权利要求1
‑
23中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟组件阻止所述JAK抑制剂在向人类个体施用所述延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约4小时内从所述延迟缓释口服药物剂型中释放。25.根据权利要求1
‑
23中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述延迟组件阻止所述JAK抑制剂在向人类个体施用所述延迟缓释口服药物剂型后约2小时至约3小时内从所述延迟缓释口服药物剂型中释放。26.根据权利要求1
‑
25中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件被构造成根据以下条件从所述延迟缓释口服药物剂型中释放所述JAK抑制剂：(i)不超过30％的总JAK抑制剂在所述延迟组件或其一部分完全溶蚀后1小时释放；(ii)不少于35％且不超过75％的总JAK抑制剂在所述延迟组件或其一部分完全溶蚀后2.5小时释放；以及(iii)不少于75％的总JAK抑制剂在所述延迟组件或其一部分完全溶蚀后5小时释放。27.根据权利要求1
‑
26中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述JAK抑制剂的所述释放基于体外释放速率。28.根据权利要求1
‑
27中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中T
max
在所述延迟组件或其一部分完全溶蚀后约6小时内出现。29.根据权利要求1
‑
28中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中在向所述人类个体施用时，几何平均血药C
max
与C
min
的比率为约10至约100。30.根据权利要求1
‑
29中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述JAK抑制剂的所述释放基于体外溶出技术，所述体外溶出技术包括使用以约50RPM旋转的USP旋转桨装置和包含900mL pH为6.8且温度为37℃的0.05M磷酸钾缓冲液的测试介质。31.根据权利要求3
‑
30中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件的所述顶表面具有约20mm2至约400mm2的表面积。32.根据权利要求3
‑
31中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物
组件的所述顶表面具有约5mm至约20mm的最大跨度尺寸。33.根据权利要求3
‑
32中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件的所述顶表面具有约2mm至约20mm的垂直于最大跨度尺寸的跨度尺寸。34.根据权利要求3
‑
33中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件具有约0.2mm至约5mm的厚度。35.根据权利要求1
‑
34中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件具有约0.2至约0.6的所述JAK抑制剂的药物质量分数(m
F
)。36.根据权利要求1
‑
35中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中基于包括使用以约50RPM旋转的USP旋转桨装置和包含900mL pH为6.8且温度为37℃的0.05M磷酸钾缓冲液的测试介质的体外溶出技术，所述缓释药物层具有约2％每小时至约40％每小时的体外溶出速率。37.根据权利要求1
‑
36中的任一项所述的延迟缓释口服药物剂型，其中所述缓释药物组件的所述第一可溶蚀材料包含羟丙基纤维素(HPC EF)、乙烯基吡咯烷酮
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乙酸乙烯酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓飞黄，郑愉，刘昕，罗晴，程洁，王罗，成森平，李霄凌，
申请(专利权)人：南京三迭纪医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：