本发明专利技术公开了一种治疗幽门螺旋杆菌感染的3D打印组合片，该组合片由上至下包括3层，其中：第一层为胃漂浮迟释层，包括迟释外壳、抗生素内芯和气仓，迟释外壳包裹在抗生素内芯和气仓外，气仓设置于抗生素内芯上方；第二层为铋剂速释层；第三层为肠溶层，包括肠溶外壳和质子泵抑制剂片芯，肠溶外壳包裹在质子泵抑制剂片芯外；所述胃漂浮迟释层底部设置有释药通道。本发明专利技术的3D打印组合片，能实现四联用药配方中铋剂的速释、抗生素的迟释、质子泵抑制剂的pH依赖性释放，解决了市面上治疗幽门螺旋杆菌感染的药物配方的服用顺序复杂、患者顺应性差、用药剂量单一等问题。差、用药剂量单一等问题。差、用药剂量单一等问题。
【技术实现步骤摘要】
一种治疗幽门螺旋杆菌感染的3D打印组合片及其制备方法
[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种治疗幽门螺旋杆菌感染的3D打印组合片及其制备方法。
技术介绍
[0002]幽门螺杆菌寄生在胃黏膜组织中，可引起胃炎、消化道溃疡等疾病。目前治疗幽门螺旋杆菌感染的最佳一线用药方案为四联用药，即两种抗生素、铋剂和质子泵抑制剂(《2016多伦多共识》)。但四联用药给药方案复杂，质子泵抑制剂需要在饭前服用，铋剂应在餐前服用后迅速分散，在胃部酸性环境下形成弥散性的保护层，而抗生素需要在饭后服用以减小对胃部的刺激。
[0003]为了提高幽门螺杆菌感染患者的顺应性，目前已有联合用药的药物上市，其中Pylera是治疗成人幽门螺旋杆菌的固定剂量组合胶囊，内含柠檬酸铋钾、甲硝唑、四环素；丽珠维三联是枸橼酸铋钾片、替硝唑片、克拉霉素片的组合包装，这两种已上市的药物均不含质子泵抑制剂成分，需要患者单独服用。可见目前市场上缺少一体化四联用药制剂，且有效成分固定，无法根据患者的年龄、抗生素过敏史等情况进行处方调整。
[0004]Pylera胶囊为餐后服用，虽然减少了抗生素对胃部的刺激，但餐后胃中的食物大大削弱了柠檬酸铋钾的功效。丽珠维三联是铋剂与两种抗生素的组合包装，其中枸橼酸铋钾片每日餐前服用两次，每次两片，替硝唑片和克拉霉素片每日餐后服用两次，每次一片，复杂的配方和服用时段往往给患者带来不便，可能导致患者因为没有遵守特定的给药时间和间隔或忘记给药，或者错服剂量，从而导致药效削减或产生较大的毒副作用，尤其是老人和儿童，对复杂的服药方式顺应性更差，容易产生不良反应。
[0005]综上所述，目前缺少治疗幽门螺旋杆菌感染的一体化四联用药制剂，且无法依据患者需求提供个性化定制方案，同时治疗幽门螺杆菌感染的给药方案复杂，传统的给药方式不能够满足临床应用的需求，迫使制药行业考虑新的药物生产方法。
技术实现思路
[0006]本专利技术的目的是提供一种治疗幽门螺旋杆菌感染的3D打印组合片及其制备方法。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]一种治疗幽门螺旋杆菌感染的组合片剂，由上至下包括3层，其中：
[0009]第一层为胃漂浮迟释层，包括迟释外壳、抗生素内芯和气仓，迟释外壳包裹在抗生素内芯和气仓外，气仓设置于抗生素内芯上方；
[0010]第二层为铋剂速释层；
[0011]第三层为肠溶层，包括肠溶外壳和质子泵抑制剂片芯，肠溶外壳包裹在质子泵抑制剂片芯外。
[0012]进一步地，组合片剂的大小为：直径5～15mm，高4～20mm；
[0013]其中，迟释外壳的直径为5～15mm、高为2～8mm，抗生素内芯的直径为3
‑
14.6mm、高
为1～7mm，气仓的直径为4.6～14.6mm，高为1～7mm；铋剂速释层直径为5～15mm，高为1～6mm；肠溶外壳的直径为5～15mm、高为1～6mm，质子泵抑制剂片芯的直径为4.2～11.2mm、高为0.2～5.4mm。
[0014]进一步地，所述胃漂浮迟释层底部设置有向内凹陷的释药通道，所述铋剂速释层顶部设置有与所述凹陷相配合的凸起，所述凹陷与所述凸起相贴合。为了实现迟释效果，在胃漂浮迟释层底部设有释药通道，释药通道可以是微孔，也可以是将迟释层底部设置为薄层；在本专利技术的一个具体实施例中，所述释药通道为向内的凹陷，在铋剂速释层顶部设置有与所述凹陷相配合的凸起，所述凹陷与所述凸起相贴合。
[0015]本专利技术采取的组合片剂结构分为3层：第一层为高载药量的胃漂浮迟释片，该迟释部分拥有高载药量和服用后2～3h后释放的效果，为具有迟释功能的水溶蚀型高分子材料外壳内置抗生素片和气仓，可实现即时漂浮与持续漂浮能力；第二层为铋剂速释层，包括铋剂和填充剂/粘合剂，可实现遇水快速分散的效果；第三层为肠溶型高分子材料外壳，包裹着质子泵抑制剂片，可在酸性环境下保护质子泵抑制剂活性，在pH≥5.8时释放质子泵抑制剂。
[0016]上述组合片剂的制备方法，包括以下步骤：
[0017]步骤1，将质子泵抑制剂、药物载体、增塑剂混合均匀，投入双螺杆挤出机进行挤出成型，得到含有质子泵抑制剂的打印线材；
[0018]步骤2，将肠溶辅料、增塑剂混合均匀，投入双螺杆挤出机进行挤出成型，得到肠溶外壳的打印线材；
[0019]步骤3，将水溶蚀型高分子材料、增塑剂混合均匀，投入双螺杆挤出机进行挤出成型，得到迟释外壳的打印线材；
[0020]步骤4，将铋剂与填充剂或粘合剂混合，加入溶剂制成半固体，作为铋剂的打印材料；
[0021]步骤5，将抗生素与填充剂或粘合剂混合，加入溶剂制成半固体，作为抗生素的打印材料；
[0022]步骤6，使用计算机辅助设计软件设计组合片的模型，并将其转换为.STL格式文件，导入打印机适配的软件中，选择合适的切片方式生成符合要求的G
‑
code；
[0023]步骤7，将上述打印线材和打印材料供给多头3D打印机，并将生成的G
‑
code文件导入打印机中，按照该程序打印，制得多层片半成品；
[0024]步骤8，将多层片半成品进行干燥，得到所述3D打印组合片。
[0025]进一步地，步骤1中，质子泵抑制剂为、药物载体、增塑剂的质量比为5～25：85～55：10～20；所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑，药物载体为聚氧化乙烯或增塑剂为聚乙二醇。
[0026]进一步地，步骤2中，肠溶辅料、增塑剂的质量比为80～99.9：20～0.1；所述肠溶辅料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、EUDRAGIT L100或EUDRAGIT L100
‑
50，增塑剂为聚乙二醇或柠檬酸三乙酯。
[0027]进一步地，步骤3中，水溶蚀型高分子材料、增塑剂的质量比为80～90：20～10；所述水溶蚀型高分子材料选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、壳聚糖、聚乙烯醇或聚丙烯酸；增塑剂为聚乙二醇或柠檬酸三乙酯。
[0028]进一步地，步骤4中，铋剂、填充剂、粘合剂的质量比为99.9～80：0.1～20：0.1～20；所述铋剂为枸橼酸铋钾或胶体果胶铋，填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、山梨醇、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、硫酸钙或碳酸钙，粘合剂选自聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、泊洛沙姆、海藻酸钠、葡萄糖、麦芽糖醇、丙烯酸树脂或羧甲纤维素钠。
[0029]进一步地，步骤5中，抗生素、填充剂、粘合剂的质量比为99.9～90：0.1～10：0.1～10；所述抗生素选自氨基糖甙类抗生素、头孢类抗生素、四环素或大环内酯类抗生素，填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、山梨醇、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、硫酸钙或碳酸钙，粘合剂选自聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、泊洛沙姆、海藻酸钠、葡萄糖、麦芽糖醇、丙烯酸树脂或羧甲纤维素钠。
[0030]本专利技术采用熔融沉积成型技术和半固体挤出技术结合的方本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种治疗幽门螺旋杆菌感染的组合片剂，其特征在在于：由上至下包括3层，其中：第一层为胃漂浮迟释层，包括迟释外壳、抗生素内芯和气仓，迟释外壳包裹在抗生素内芯和气仓外，气仓设置于抗生素内芯上方；第二层为铋剂速释层；第三层为肠溶层，包括肠溶外壳和质子泵抑制剂片芯，肠溶外壳包裹在质子泵抑制剂片芯外。2.根据权利要求1所述的组合片剂，其特征在在于：组合片剂的大小为：直径5～15mm，高4～20mm；其中，迟释外壳的直径为5～15mm、高为2～8mm，抗生素内芯的直径为3
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14.6mm、高为1～7mm，气仓的直径为4.6～14.6mm，高为1～7mm；铋剂速释层直径为5～15mm，高为1～6mm；肠溶外壳的直径为5～15mm、高为1～6mm，质子泵抑制剂片芯的直径为4.2～11.2mm、高为0.2～5.4mm。3.根据权利要求1所述的组合片剂，其特征在在于：所述胃漂浮迟释层底部设置有向内凹陷的释药通道，所述铋剂速释层顶部设置有与所述凹陷相配合的凸起，所述凹陷与所述凸起相贴合。4.权利要求1所述组合片剂的制备方法，其特征在在于：包括以下步骤：步骤1，将质子泵抑制剂、药物载体、增塑剂混合均匀，投入双螺杆挤出机进行挤出成型，得到含有质子泵抑制剂的打印线材；步骤2，将肠溶辅料、增塑剂混合均匀，投入双螺杆挤出机进行挤出成型，得到肠溶外壳的打印线材；步骤3，将水溶蚀型高分子材料、增塑剂混合均匀，投入双螺杆挤出机进行挤出成型，得到迟释外壳的打印线材；步骤4，将铋剂与填充剂或粘合剂混合，加入溶剂制成半固体，作为铋剂的打印材料；步骤5，将抗生素与填充剂或粘合剂混合，加入溶剂制成半固体，作为抗生素的打印材料；步骤6，使用计算机辅助设计软件设计组合片的模型，并将其转换为.STL格式文件，导入打印机适配的软件中，选择合适的切片方式生成符合要求的G
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code；步骤7，将上述打印线材和打印材料供给多头3D打印机，并将生成的G<...
【专利技术属性】
技术研发人员：高缘，李安然，张珂，王治钧，张建军，钱帅，魏元锋，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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