一种司来帕格片剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种司来帕格包芯片及其制备方法，其由速释包裹层及控释片芯组成，速释包裹层和控释片芯均包含活性成分司来帕格。速释层可迅速释放达到快速起效的作用，控释片芯以恒定速率长效释药，有效维持患者血药浓度，减少毒副作用。本发明专利技术司来帕格包芯片可以减少给药次数，提高患者服药顺应性。提高患者服药顺应性。

【技术实现步骤摘要】
一种司来帕格片剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物领域，特别是涉及一种司来帕格片剂及其制备方法，其中该片剂为速释控释双释放的包芯片。

技术介绍

[0002]司来帕格，化学名称为2
‑
{4
‑
[(5,6
‑
二苯基吡嗪
‑2‑
基)(2
‑
丙基)氨基]丁氧基}
‑
N
‑
(甲磺酰基)乙酰胺。英文名称为selexipag，分子式为C
26
H
32
N4O4S，分子量为496.62。化学结构式为：
[0003][0004]肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一类以肺动脉压力进行性增高，伴或不伴有小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，通常会导致右心衰竭甚至死亡。在靶向药物应用前，PAH患者的预后极差，存活时间较短。靶向药物的应用大大改善了这一状况。
[0005]司来帕格是由瑞士爱可泰隆公司研制开发的一种口服、选择性前列环素IP受体激动剂，可改善损伤的肺动脉内皮依赖性舒张，并可能抑制人肺平滑肌细胞的增殖、肺血管壁的增厚。研究显示，司来帕格可显著改善PAH患者的血流动力学参数，包括肺血管阻力和心指数，药物耐受性较好。
[0006]现有技术仅有传统的速释或缓释剂型。缓释制剂如专利技术CN 107811970 B公开的一种脂质体，但其释放速度过慢，在20h左右仅能释放40％左右，起效慢。专利技术CN107811994 B公开的为一种pH依赖
‑
时滞型微丸，但其制备工艺复杂，且在12h完全释放，在一天给药一次的情况下，其血药浓度无法维持24h。速释制剂如专利技术CN 112472675 B公开了一种司来帕格片剂，其主要考察了不同粘度的粘合剂对药物溶出的影响，但按其配方制备的制剂在60min内制剂基本完全释放。并未解决司来帕格不良反应发生率高且需多次给药的所带来的问题。专利技术CN112220770B公开了一种司来帕格双层包衣片，虽然与单层包衣片相比提高了药物稳定性，然而包衣层数增多，增加了工艺的复杂程度，从而增加成本。专利技术CN 1115025058A公开了一种可以实现零级释药特征的制剂。但其工艺步骤复杂，生产难度大，不适用于工艺放大生产。
[0007]市售司来帕格为速释剂型，因肺动脉高压的常见症状包含劳力性呼吸困难、乏力、晕厥、心绞痛或胸痛等症状，需要药物迅速起效，有效成分能在体内迅速释放。而司来帕格的服用还有一个特点，其需要经历从个体化剂量滴定到个体化维持剂量的阶段，剂量范围从0.2mg、每日两次，到1.6mg、每日两次。但因其半衰期很短，平均终末半衰期为0.8～2.5小时，导致血药浓度峰谷SD值大，极易发生不良反应。十分常见(发生概率≥1/10)的不良反应
有头痛、胃肠系统疾病、肌肉骨骼与结缔组织疾病等等，且临床试验表明，其在剂量维持阶段的不良反应发生概率大大低于剂量滴定阶段，如头痛发生概率，在剂量维持阶段发生概率为40％，在滴定阶段概率为64％。如果在此过程中发生漏服，补服也有严格的要求(需大于6小时)。如果漏服3日或以上，则需要以较低的剂量重新进行剂量滴定。这无疑大大增加了患者的负担。

技术实现思路

[0008]本专利技术目的为制备出生产工艺简单、可以达到迅速释药和以恒定速率长效释药相结合的司来帕格片剂。
[0009]为了达到上述专利技术目的，申请人从药物的半衰期、溶解性、控释材料的特性等入手修改处方，进行大量试验进行考察。本专利技术创造性的将不溶性骨架材料与亲水凝胶型骨架材料相结合，调控药物释放速度。司来帕格极难溶于水，虽然不溶性骨架材料通常用于水溶性药物，但申请人在实验中发现通过调控不溶性骨架材料与亲水凝胶性骨架材料之间的占比以及其在处方中的总比例可有效达到药物以恒定的速率进行释放的效果。
[0010]本专利技术的技术方案如下：
[0011]本专利技术首先提供了一种司来帕格片剂，所述片剂是由位于内层的司来帕格控释片芯和司来帕格速释包裹层两部分组成，其中控释片芯占总片重的30％
‑
50％，速释包裹层占总片重的50％
‑
70％，
[0012]其中，控释片芯的质量百分比组成如下：
[0013]司来帕格：0.2％
‑
2％；
[0014]填充剂：67％
‑
85％；
[0015]粘合剂占比2％
‑
10％，
[0016]崩解剂占比2％
‑
5％，
[0017]润滑剂占比0％
‑
1％，
[0018]控释材料占比10％
‑
15％；
[0019]速释包裹层的质量百分比组成如下：
[0020]司来帕格：0.2％
‑
2％；
[0021]填充剂占比：77％
‑
95％；
[0022]粘合剂占比2％
‑
10％；
[0023]崩解剂占比2％
‑
10％；
[0024]润滑剂占比0
‑
1％。
[0025]作为本专利技术的优选方案，所述控释材料包括亲水凝胶型骨架材料和不溶性骨架材料。进一步的，所述亲水凝胶型骨架材料包括羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙纤维素、羟甲纤维素钠的一种或几种。进一步的，所述不溶性骨架材料包括乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯的一种或几种。
[0026]作为本专利技术的优选方案，所述亲水凝胶型骨架材料与不溶性骨架材料的质量比为1:2。
[0027]进一步的，所述填充剂包括淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或几种。
[0028]进一步的，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
[0029]进一步的，所述粘合剂包括羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮中的一种或几种。
[0030]进一步的，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸纳、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
[0031]本专利技术还提供了一种上述司来帕格包芯片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
[0032]1)控释片芯制备：
[0033]将处方量的粘合剂溶于溶剂中配成粘合剂溶液，将微粉化处理过的处方量的司来帕格加入到粘合剂溶液中；再将处方量的控释材料、填充剂、崩解剂、润滑剂加入流化床中，并将含有司来帕格的粘合剂溶液喷入进行制粒、干燥、整粒、压制成控释片芯；2)速释包裹层：
[0034]将处方量的粘合剂溶于溶剂中配成粘合剂溶液，将微粉化处理过的处方量的司来帕格加入粘合剂溶液中；再将处方量的填充剂、崩解剂、润滑剂加入流化床中，并将含有司来帕格的粘合剂溶液喷入进行制粒、干燥、整粒；得到包裹层颗粒；
[0035]3)压制包芯片：取1/2处方量的包裹层颗粒本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种司来帕格片剂，其特征在于，所述片剂是由位于内层的司来帕格控释片芯和司来帕格速释包裹层两部分组成，其中控释片芯占总片重的30％
‑
50％，速释包裹层占总片重的50％
‑
70％，其中，控释片芯的质量百分比组成如下：司来帕格：0.2％
‑
2％；填充剂：67％
‑
85％；粘合剂占比2％
‑
10％，崩解剂占比2％
‑
5％，润滑剂占比0％
‑
1％，控释材料占比10％
‑
15％；速释包裹层的质量百分比组成如下：司来帕格：0.2％
‑
2％；填充剂占比：77％
‑
95％；粘合剂占比2％
‑
10％；崩解剂占比2％
‑
10％；润滑剂占比0
‑
1％。2.根据权利要求1所述的司来帕格包芯片，其特征在于：所述填充剂包括淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的司来帕格包芯片，其特征在于：所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的司来帕格包芯片，其特征在于：所述控释材料包括亲水凝胶型骨架材料和不溶性骨架材料。5.根据权利要求4所述的控释材料，其特征在于：所述亲水凝胶型骨架材料包括羟丙甲基纤维...

【专利技术属性】
技术研发人员：张金梁，其乐莫格，潘裕生，王海翔，
申请(专利权)人：浙江乐普制药有限公司，
类型：发明
国别省市：