一种利托那韦片剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种利托那韦片及其制备方法，其组成包括原料药、填充剂、载体、表面活性剂和润滑剂。本发明专利技术使用山嵛酸二甘酯和甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物按特定比例组合作为载体，无需对原料药粒径进行粉碎等特别处理，且在热熔挤出时无需使用增塑剂，能够在较低的温度下实现热熔挤出，避免了在熔融挤出过程中因高温导致温度分布不均匀进一步影响药物质量。本发明专利技术的利托那韦片具有较好缓释效果，释药平缓且产品质量均一、稳定，可以有效减少给药次数，提高患者服药顺应性。提高患者服药顺应性。

【技术实现步骤摘要】
一种利托那韦片剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物领域，特别是涉及一种利托那韦片剂及其制备方法，其中该片剂为缓释片剂。

技术介绍

[0002]利托那韦，化学名称为N
‑
[(2S,3S,5R)
‑3‑
羟基
‑5‑
[[(2S)
‑3‑
甲基
‑2‑
[[甲基
‑
[(2
‑
异丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]‑
1,6
‑
二苯基
‑
己
‑2‑
基]氨基甲酸5
‑
噻唑基甲基酯。英文名称为Ritonavir，分子式为C
37
H
48
N6O5S2，分子量为720.94。化学结构式为：
[0003][0004]艾滋病即“获得性免疫缺陷综合症(Acquired Immune Deficiency Syndrome AIDS)”,1981年在临床诊断中被发现，1983年证实人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus HIV)是其病原体。人体感染此病毒后免疫机能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。AIDS传播速度惊人，死亡率极高，仅2007年一年，就有210万人死于艾滋病，并新增250万HIV感染者。然而迄今为止，艾滋病仍是一种无法治愈的致命性传染性疾病。r/>[0005]利托那韦是一种抗人免疫缺陷病毒(HIV)药，为HIV蛋白酶抑制剂。适应症为单独或与抗逆转录病毒的核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病病人，其是由美国雅培制药公司研制。起初，利托那韦上市剂型为软胶囊和口服液，但因其必须在冷藏条件下储存，因此雅培研制了片剂，在室温条件下稳定性良好。并在2010年获得美国FDA和欧盟EMA的批准。现已在多个国家上市。
[0006]利托那韦片市售规格为100mg，速释制剂。在其单独给药时，用药量为：初始剂量：300mg/次，一天2次。在初始给药后，每次加量100mg/次，如第二天给药400mg/次，一天2次。第三天给药500mg/次，一天2次。直至增加至最高剂量600mg/天。因利托那韦半衰期短(约3h)，在体内吸收消除迅速，每天需要服药2次，并且有效浓度维持时间短，存在血药浓度峰谷现象，易导致毒副作用的发生。此外，在利托那韦与抗逆转录病毒的核苷类药物合用时，利托那韦可以通过抑制代谢酶的功能减少药物代谢，增加其他药物血药浓度水平，改变药代动力学特征，增强其他药物疗效。于此同时，因药物释放峰谷作用，会导致联用药物血药浓度水平骤增，毒副作用增强。
[0007]因此，如何延长药物作用持续时间，降低利托那韦单独使用以及联用时的毒副作
用，减少用药次数，提升患者顺应性是亟待解决的问题，未满足的临床需求迫切需要发展新剂型来解决。
[0008]利托那韦为BCS4类药物，其溶解性与渗透性都很差，常被用于注射剂。但注射剂使用不方便，患者无法自行给药，后研究人员通过热熔挤出技术开发了口服固体速释的剂型。但因该类药物的特殊性(溶解性与渗透性差)，很难制备为缓释片，因此现有技术均为速释片剂，并未见有关缓释制剂的报道。

技术实现思路

[0009]本专利技术目的为制备出生产工艺简单、产品质量均一性好且药物释放平稳的利托那韦片剂。
[0010]为了达到上述专利技术目的，申请人从药物的半衰期、溶解性、载体的特性等入手修改处方，进行大量试验进行考察。在处方筛选过程中，申请人发现，只有在使用山嵛酸二甘酯和甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物按特定比例组合作为载体时，无需对原料药粒径进行粉碎等特别处理(在现有利托那韦制剂的制备过程中，利托那韦的D90一般需控制在100
‑
150μm。但利托那韦原料D90一般在180μm以上)，且在热熔挤出时无需使用增塑剂，能够在较低的温度下实现热熔挤出，避免了在熔融挤出过程中因高温导致温度分布不均匀进一步影响药物质量。制备出了产品质量均一、释药平缓且质量稳定的药物。
[0011]本专利技术的技术方案如下：
[0012]一种利托那韦片剂，其由以下重量百分比的各组分组成：
[0013]利托那韦：20％
‑
30％；
[0014]填充剂：20％
‑
30％；
[0015]载体：20％
‑
30％；
[0016]表面活性剂：10％
‑
15％；
[0017]润滑剂：10％
‑
15％；
[0018]所述的载体为山嵛酸二甘酯和甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物，山嵛酸二甘酯和甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物的质量比为1:1。
[0019]进一步的，所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙中的一种或多种。
[0020]进一步的，所述表面活性剂为山梨醇酐月桂酸酯、脂肪酸单甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨醇酯中的一种或多种。
[0021]进一步的，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、微粉硅胶、双硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
[0022]本专利技术还提供了一种上述利托那韦片的制备方法，其包括以下步骤：
[0023]1)将处方量的利托那韦、载体、1/2处方量的表面活性剂、1/2处方量的润滑剂进行混合；
[0024]2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为90～105℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤1)中的物理混合物加到挤出机中，经过熔融、挤压，挤出；
[0025]3)待挤出物冷却后，将其进行粉碎、过80目筛，得到药物固体分散体颗粒；
[0026]4)将填充剂及剩余的表面活性剂和润滑剂与步骤3)中的药物固体分散体颗粒混
合，得到总混合物；
[0027]5)选取冲模，将步骤4)所得总混合物进行压片，制得利托那韦片剂。
[0028]优选的，所述利托那韦片组成中不含增塑剂，且步骤2)挤出过程中不使用增塑剂。
[0029]本专利技术相对于现有技术而言，具有以下有益效果：
[0030](1)本专利技术使用山嵛酸二甘酯和甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物按特定比例组合作为载体，无需对原料药粒径进行粉碎等特别处理，且在热熔挤出时无需使用增塑剂，能够在较低的温度下实现热熔挤出，避免了在熔融挤出过程中因高温导致温度分布不均匀进一步影响药物质量。
[0031](2)本专利技术提供的利托那韦缓释片2h的累积释放度在17
‑
20％，6h的累积释放度在48
‑
52％左右，12h的累积释放度在75
‑
79％左右，20h的累积释放度达到95％以上，释放过程中无药物突释，药物释放平稳，在20h时药物达到释放完全，表现出良好的缓释效果；对连续生产的3批利托那韦缓释片进行溶出度的测试本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利托那韦片剂，其特征在于，由以下重量百分比的各组分组成：利托那韦：20％
‑
30％；填充剂：20％
‑
30％；载体：20％
‑
30％；表面活性剂：10％
‑
15％；润滑剂：10％
‑
15％；所述的载体为山嵛酸二甘酯和甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物，山嵛酸二甘酯和甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸乙酯的共聚物的质量比为1:1。2.根据权利要求1所述的利托那韦片，其特征在于：所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的利托那韦片，其特征在于：所述表面活性剂为山梨醇酐月桂酸酯、脂肪酸单甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨醇酯中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的利托那...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘裕生，其乐莫格，王海翔，
申请(专利权)人：浙江乐普制药有限公司，
类型：发明
国别省市：