DNMT抑制剂的用途制造技术

[课题]提供一种代替在临床中作为高风险的骨髓增生异常综合征、急性骨髓白血病的治疗药使用的注射剂“DACOGEN”(注册商标)，对水解代谢酶胞苷脱氨酶具有高稳定性，且即使口服给药也可以被身体吸收，具有进入核酸生物合成途径抑制DNA甲基转移酶DNMT作用的化合物作为TKI耐药性CML的治疗药或预防药。[解决方法]提供一种含有下述式(I)表示的化合物或其盐的TKI耐药性CML的预防、治疗药。(式中，R1和R2分别是氢原子或式(II)(式中，R3、R4和R5分别是可以具有取代基的烷基或芳基或芳烷基)表示的甲硅烷基。但是，R1和R2同时为氢原子时除外。)))

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】DNMT抑制剂的用途


[0001]本专利技术涉及一种对水解代谢酶胞苷脱氨酶具有显著稳定性，且可替代5
‑
氮杂
‑2’‑
脱氧胞苷的可口服DNMT抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]慢性髓性白血病(Chronic myeloid leukemia，CML)占成人白血病的15
‑
20％，其病症由基因上的t(9；22)(q34；q11)易位导致费城染色体表达所致，该易位所产生的BCR
‑
ABL融合蛋白导致ABL酪氨酸激酶被持续激活，在造血干细胞水平上无限克隆增殖。另外，在该CML中，病情一般从慢性期逐步发展到过渡期、急性转化期(非专利文献1)。
[0003]关于CML的治疗方法，除了同种造血干细胞移植外，还没有根治方法，但自2001年ATP竞争性ABL酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI)伊马替尼上市以来，使用该药剂极大改善了CML的预后。如今，被期望能够比伊马替尼效果更好的第二代TKI(尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼)、第三代TKI(普纳替尼)已经可以在临床上进行使用，CML的治疗效果得到进一步改善(非专利文献2)。但是，也有一些关于TKI反应难治性病例、因ABL酪氨酸激酶结构域内的点突变等产生的TKI获得耐药性病例的报告(非专利文献3
‑
4)，对其的有效治疗仍然有限。另外，也有报告称表观遗传学的变化参与了CML的病程发展及TKI获得耐药性，正在探讨5
‑
氮杂胞苷等DNMTs抑制剂的利用(非专利文献5
‑
6)。
[0004]DNMTs是DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases)的简称，是催化DNA链中的腺嘌呤环6位氨基的甲基化(腺嘌呤N6‑
特异性DNA甲基转移酶:EC 2.1.1.72)、胞嘧啶环4位氨基的甲基化(胞嘧啶N4‑
特异性DNA甲基转移酶:EC 2.1.1.113)或胞嘧啶环5位的甲基化(胞嘧啶环C5‑
特异性DNA甲基转移酶:EC 2.1.1.37)的酶。特别是催化常在表达基因的启动子区域中发现的称为CpG岛的序列部分的胞嘧啶环5位的甲基化的酶(维持甲基转移酶DNMT1、从头甲基转移酶DNMT3家族)，在调节细胞正常发育和分化时，发挥极其重要的作用(非专利文献7～8)，因此在生理学上备受瞩目。
[0005]另外，DNMTs与癌的发展密切相关。即，虽然认为在全部CpG的60～90％中，胞嘧啶环5位甲基化，但已知异常水平的DNA甲基化与基因表达的沉默密切相关，启动子区域(CpG岛)胞嘧啶环5位高水平地甲基化的基因在其转录、表达中均处于沉默状态(非专利文献9～11)。
[0006]另一方面，细胞具备在新合成的DNA链中相同位置的胞嘧啶环5位引入甲基的机制，使这种“DNA甲基化的复制”成为可能的也是DNMTs。因此，在癌变细胞中，大多数的肿瘤抑制基因在转录、表达上被抑制且处于沉默状态，因而它们为易于增殖的状态。
[0007]另外，关于这种胞嘧啶环5位的甲基化，有提案通过DNMT催化活性中心的半胱氨酸残基的SH基攻击DNA序列中的胞嘧啶环6位，从而激活胞嘧啶环5位，促进来自甲基供体S
‑
腺苷
‑
L
‑
甲硫氨酸的甲基转移的反应机理。
[0008]发现了5
‑
氮杂胞苷(制品名：Vidaza(注册商标))及其2
′‑
脱氧体(地西他滨，制品名：DACOGEN(注册商标))作为具有上述背景的DNMT选择性酶抑制剂，作为高风险的骨髓增
生异常综合征、急性骨髓白血病的治疗药被用于临床中。另外，这些药剂与胞嘧啶核苷类的化学结构(胞嘧啶环5位碳原子被氮原子取代的结构)酷似，通过核酸生物合成路径，代替2
’‑
脱氧胞苷嵌入DNA中，自杀性抑制肿瘤抑制基因启动子区域(CpG岛)中的DNMTs对胞嘧啶环5位的甲基化反应，使肿瘤抑制基因的正常表达成为可能，显示出治疗效果。
[0009][0010]具有上述作用机理的药物可用作广泛的抗癌剂，但所有化合物容易被血液中或肝脏内存在的代谢酶胞苷脱氨酶水解脱氨，因此其仅限于在临床上用作高风险骨髓增生异常综合征、急性骨髓白血病的治疗药，另外，因为其化学性质不稳定，使其仅限于注射剂型。因此，期望能够出现对胞苷脱氨酶具有高稳定性，且可替代5
‑
氮杂胞苷类的可口服药剂。
[0011]另外，最近，发现了对水解代谢酶胞苷脱氨酶具有高稳定性的化合物SGI
‑
110(Guadecitabine)(专利文献1～2)，其作为5
‑
氮杂
‑2’‑
脱氧胞苷的前驱药物正在被临床开发，但该化合物的二核苷酸结构使其具有高度极性，不易膜渗透，不适合作为口服药剂(非专利文献12～14)。
[0012][0013]现有技术文献
[0014]专利文献
[0015]专利文献1：美国公开2007072796号公报(日本专利5030958号说明书)
[0016]专利文献2：国际公开2013033176号公报(日本专利6038921号说明书)
[0017]非专利文献
[0018]非专利文献1：药物设计、开发和治疗(Drug Design，Development and Therapy)，2019年，第13卷，p.825
‑
843.
[0019]非专利文献2：欧洲药物化学杂志(European Journal of Medicinal Chemistry)，2019年，第170卷，p.55
‑
72.
[0020]非专利文献3：血液学治疗进展(Therapeutic Advances in Hematology)，2014年，第5卷，第4号，p.107
‑
120.
[0021]非专利文献4：干细胞研究(Stem Cell Investigation)，2018年，第5卷，p.10；血液学的当前观点(Current Opinion in Hematology)，2019年，第26卷，第2号，p.119
‑
123.
[0022]非专利文献5：癌症科学(Cancer Sciences)，2014年，第105卷，第3号，p.297
‑
307.
[0023]非专利文献6：细胞死亡和疾病(Cell Death and Disease)，2017年，第8卷，第10号，e3114.
[0024]非专利文献7：化学评论(Chemical Reviews)，2015年，第115卷，第6号，p.2240
‑
2254.
[0025]非专利文献8：生物分子(Biomolecules)，2017年，第7卷，第1号，E3；基因(Basel)(Genes本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种TKI耐药性CML的预防、治疗药，其中包含式(I)表示的化合物或其盐(式中，R1和R2分别是氢原子或式(II)表示的甲硅烷基。但是，R1和R2同时为氢原子时除外。)(式中，R3、R4和R5分别是可以具有取代基的烷基或芳基或芳烷基)。2.含有根据权利要求1所述的化合物或其盐的TKI耐药性CML的预防、治疗药，其中所述R1是式(II)表示的甲硅烷基，所述R2是氢原子。3.含有根据权利要求1所述的化合物或其盐的TKI耐药性CML的预防、治疗药，其中所述R2是式(II)表示的甲硅烷基，所述R1是氢原子。4.含有根据权利要求1所述的化合物或其盐的TKI耐药性CML的预防、治疗药，其中所述R1和R2分别是式(II)表示的甲硅烷基。5.根据权利要求1所述的TKI耐药性CML的预防、治疗药，其中所述R3、R4和R5分别是可以具有取代基的C1～C8烷基或C6～C
10
芳基或C7～C
14
芳烷基。6.根据权利要求1～5任一项所述的TKI耐药性CML的预防、治疗药，其中烷基是甲基、乙基或丙基。7.根据权利要求1～6任一项所述的TKI耐药性CML的预防、治疗药，其中烷基是乙基。8.根据权利要求5所述的TKI耐药性CML的预防、治疗药，其中所述C6～C
10
芳基是苯基或萘基。9.根据权利要求5所述的TKI耐药性CML的预防、治疗药，其中所述C7～C
14
芳烷基是苄基、苯乙基或萘甲基。10.一种TKI耐药性CML的预防、治疗药，其特征在于将权利要求1～9任一项所述的TKI耐药性CML的预防、治疗药与伴随用药组合而成。11.根据权利要求10所述的TKI耐药性CML的预防、治疗药，其中伴随用药是p53基因抑制剂或酶抑制剂。...

【专利技术属性】
技术研发人员：酒向孙市，仓桥佑树，木村晋也，渡边达郎，嬉野博志，蒲池和晴，
申请(专利权)人：国立大学法人佐贺大学，
类型：发明
国别省市：