烟酰胺核苷芳甲酸酯类化合物及其组合物的用途以及化合物晶型制造技术

烟酰胺核苷三芳甲酸酯类化合物及其组合物用于提高人体内辅酶I(NAD)水平，改善健康状况或治疗相关疾病的用途，以及晶体形式的式(II

【技术实现步骤摘要】
烟酰胺核苷芳甲酸酯类化合物及其组合物的用途以及化合物晶型


[0001]本专利技术涉及烟酰胺核苷芳甲酸酯类化合物及其组合物在提高人体内辅酶I(NAD)水平的食品补充剂或治疗与辅酶I水平相关疾病的药物中的用途，

技术介绍

[0002]辅酶I(NAD)，化学名为烟酰胺腺嘌呤二核甘酸或二磷酸烟苷，在哺乳动物体内存在氧化型(NAD+)和还原型(NADH)两种状态，是人体氧化还原反应中重要的辅酶。同时，它是辅酶I消耗酶(如NAD+依赖型ADP核糖基转移酶)的唯一底物，这类酶能利于辅酶I(NAD+)为底物分解成ADP核糖和烟酰胺(Nam)，在不同细胞中发挥不同生理功能。这类酶在体内主要有三种(Dolle，C.，et al.FEBS J，2013.280，3530；Garten，A.，et al.Trends Endocrinol Metab，2009，20，130)：
[0003](1)ADP核糖基转移酶或聚核糖基聚合酶(PARP)：这类酶参与DNA修复、基因表达、细胞周期进展、细胞存活、染色体重建和基因稳定性等；
[0004](2)环ADP核糖合成酶(cADPR synthases)环核糖聚合酶(cADP合酶)：它是由一对细胞外酶组成，称为淋巴细胞抗原CD38和CD157，它们以NAD为底物生成环ADP核糖(重要的钙信号(calcium signaling)信使)，在钙稳态维持方面和免疫应答方面具有重要生理意义；
[0005](3)III蛋白型赖氨酸去乙酰化酶Sirtuins：它们是一类组蛋白去乙酰化酶，有7种不同的亚型(SIRT1-SIRT7)，在细胞抗逆性、能量代谢、细胞凋亡和衰老过程中具有重要作用。大量研究表明Sirtuins对代谢平衡的调节将直接影响到与代谢相关的各种疾病，如SIRT1在利于辅酶I(NAD)的参与下调节组蛋白的乙酰化状态，对增强心脏耐受氧化应激反应、调节心肌能量代谢及抗衰老等起着重要作用。
[0006]在健康状态下，哺乳动物体内辅酶I(NAD)浓度稳定，维持各项细胞正常功能。体内的辅酶I(NAD)浓度决定了细胞衰老的过程和程度，浓度下降会加速了细胞衰老过程(Imai，S.Cell Biochem Biophys，2009，53，65)。随着年龄增加，NAD水平显著降低，发生自然衰老过程，同时，与年老相关的疾病相继发生。
[0007]NAD水平与肝癌(Cancer Cell 2014，26，826)、糖尿病(Scientific Reports 2016，6，26933)、艾滋病(Clinical Infectious Diseases 2003，36，453)、乙型肝炎(Arch Virol.2015，2712)、肌肉萎缩症(Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration，2019；0∶1)、肥胖(Am.J.Clin.Nutr.2018，108，343)、帕金森病(Cell Reports 2018，23，2976)、心力衰竭(Circulation.2018，137，2256)、代谢疾病(J.Biomedical Science 2019，26，34)、衰老(GeroScience 2019，41，419)、阿兹海默症(PNAS，2018，E1876)、高血压(Nature Communications 2018，9，1286)等的治疗有关。
[0008]通过补充体内NAD或其合成前体烟酰胺单核酸(NMN)或烟酰胺核苷(NR)，可以提高体内NAD水平，使机体年轻化，减少老年疾病的发生或降低疾病发生的程度。烟酰胺核苷氯
化物经过安全评价(Human and Experimental Toxicology，2016，1-12)和一定的临床试验(Nature Communications 2016，7，12948)，广泛用作NAD补充剂，而烟酰胺核酸也被大量使用，但是，安全评估较少。
[0009]根据专利文献CN106715455A中的报道，尽管NR似乎是NAD的天然前体，但由于在膳食来源中明显缺乏NR，其可能仅代表了少量(如果有的话)的NAD生物合成。NR含有高能糖苷键，其在水溶液中自发不稳定，产生烟酰胺和核糖分解产物。这种自发反应根据具体的环境条件以数小时或数天的过程发生，但它使得难以在食物来源中保持任何天然存在的NR。NR可能很难从天然来源分离，因此通常是通过化学合成产生。由Todd及其同事制备的NR氯化物为糖苷键α和β端基差向异构体(约1∶4的比例)的混合物。NR氯化物为吸湿性的无定形物。烟酰胺核苷生物利用度可能受到不同给药方式条件的限制。因此，需要具有改善的生物利用度和最佳的组织选择性的烟酰胺核苷类似物。需要生物可利用的、稳定和在所需的组织中对NAD提高是有效的NAD增强剂。
[0010]CN106715455A中制备了烟酰胺核苷苯甲酸酯OTf，而这种三氟甲磺酸酯可能有基因毒性。CN106715455A中将烟酰胺核苷苯甲酸酯OTf作为中间体用于制备氢化烟酰胺核苷苯甲酸酯。该专利文献中的生物试验结果表明，烟酰胺核苷的脂肪酸酯或其氢化物在大鼠血浆中孵化30分钟后，都能基本完全地释放出游离的烟酰胺核苷。相反，氢化烟酰胺核苷三苯甲酸酯在大鼠血浆中孵化30分钟后，没有释放出游离烟酰胺核苷。动物实验结果也表明，烟酰胺核苷的脂肪酸酯氢化物分别给小鼠灌胃2小时和6小时后，都能大幅度提高烟酰胺核苷的水平，例如，氢化烟酰胺核苷三正丁酸酯在给药2小时后，小鼠血浆中的烟酰胺核苷浓度达到39800，而氢化烟酰胺核苷三苯甲酸酯给药2小时后，小鼠血浆中的烟酰胺核苷浓度只有7000，相当于脂肪酸酯衍生物产生的烟酰胺核苷量的17％。因此，专利文献CN106715455中的试验结果表明氢化烟酰胺核苷三苯甲酸酯没有作为体内烟酰胺核苷或者辅酶I(NAD)的合成前体的应用价值。
[0011]Gamboa Landa等披露了烟酰胺核苷氯化物的制备方法，由烟酰胺核苷三苯甲酸酯氯化物作为中间体合成烟酰胺核苷氯化物，收率低，为57％(WO2019122084A1)，而且反应需要在-32C进行96小时，条件十分苛刻，一般工业条件难以实现。专利文献WO 2019/006262A1中公开了核糖四乙酸酯(Riboside Acetate)制备NR的二步收率仅为27％。因此，NR的生产成本高。
[0012]美国专利文献US 9877981中公开了由核糖脂肪酸酯中间体(IM-1)转化为1-氯化物中间体(IM-2)后与烟酰胺反应生成烟酰胺核苷三乙酸酯(IM-3)，所得α、β差向异构体比例为4∶6，立体选择性较差。而IM-1直接与烟酰胺缩合后再脱保护基得到的NR含有13％的α差向异构体副产物(Beilstein J.Org.Chem.2019，15，401)。α差向异构体副产物需要经过活性炭柱层析分离纯化，纯化、后处理复杂，不适合工业化生产。专利文献CN106715455中公开的核苷脂肪酸酯与烟酰胺反应生成的产物基本是油状物(泡沫状物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的烟酰胺核苷三芳甲酸酯类化合物、或者含有所述式(I)所示的烟酰胺核苷三芳甲酸酯类化合物和任选的食用或药用辅料的组合物在制备提高人体内辅酶I水平的食品补充剂或治疗与辅酶I水平相关疾病的药物中的用途，式(I)中，各个Ar相同或不同，各自独立地表示任选被一个或多个取代基取代的芳基，所述各个Ar上的取代基各自独立地选自卤素、氰基、-R
′
、-OR
′
、-SR
′
、-NR
′
R
″
、-COR
′
、-CONR
′
R
″
、和-COOR
′
；各个R
′
和R
″
各自独立地选自：氢、烷基或取代烷基、烯基或取代烯基、炔基或取代炔基、环烷基或取代环烷基、和芳基或取代芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基上的取代基为一个或多个，各自独立地选自：卤素、氰基、烷基、和烷氧基；可选地，各个R
′
和R
″
各自独立地选自：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、仲丁基、正戊基、环丙基、环丁基、或环戊基、三氟甲基、氨基、或甲氧羰基；X-为有机酸或无机酸的酸根负离子，可选地，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、或碳酸；可选地，所述有机酸包括甲酸、抗坏血酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、葡萄糖酸、酒石氢酸、葡萄糖醒酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对溴苯磺酸、谷氨酸、水杨酸、或双羟萘酸；可选地，X为卤素负离子。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述式(I)化合物具有式(II)所示的结构，其中，各个苯环上的R各自独立地为氢，或者与权利要求1中Ar上的取代基定义相同；可选地，各个苯环上的R的个数为1个、2个或3个，且各个R相同或不同；X-的定义与权利要求1中的X-定义相同。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述“卤素”选自氟、氯、溴、和碘；可选地，所述“烷基”和“烷氧基”中的“烷基”各自独立地为C
1-C
20
直链或支链烷基，可选地，选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、和正戊基；
可选地，所述“烯基”为直链或支链C
2-C6烯基；可选地，所述“炔基”为直链或支链C
2-C6炔基；可选地，所述“环烷基”为C
3-C
10
单环或双环环烷基；可选地，所述“芳基”为6-10元芳基；可选为苯基或萘基。4.根据权利要求1所述的用途，其中各个Ar相同或不同，各自独立地选自：各自独立地选自：5.根据权利要求1所述的用途，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：高志玲，黄强，
申请(专利权)人：黄强，
类型：发明
国别省市：