诊断和治疗血癌的方法技术

本发明专利技术提供了：鉴定可以受益于使用包含DNA甲基转移酶抑制剂的药物的单药疗法和将上述药物与另一种表观基因调控药物一起使用的联合疗法的血癌患者的方法；用于治疗通过该方法鉴定或选择的患者的药物组合物；以及用于鉴定此类患者的试剂盒。更具体地，上述方法包括用于测量从血癌患者获得的样本中DUSP5的表达量的步骤。当在这个步骤中测量的表达量低于DUSP5的参考表达量时，那么该患者被鉴定或选择为可以受益于使用包含DNA甲基转移酶抑制剂的药物的治疗的血癌患者。的药物的治疗的血癌患者。的药物的治疗的血癌患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】诊断和治疗血癌的方法


[0001]本专利技术涉及用于鉴定可以受益于使用包含DNA甲基转移酶抑制剂的药物的治疗的血液癌患者的方法，用于治疗通过该方法鉴定的患者的药物组合物，以及用于鉴定该患者的试剂盒。

技术介绍

[0002]双特异性磷酸酶5(DUSP5)是DUSP家族的成员。这些磷酸酶通过使底物蛋白磷酸丝氨酸/苏氨酸和磷酸酪氨酸残基去磷酸化，而使靶激酶如丝裂原活化蛋白激酶失活。据报道，DUSP5定位于细胞核中，尤其对ERK1/2具有去磷酸化作用(非专利文献1)。DUSP5基因称为肿瘤抑制基因，因为它具有灭活ERK1/2的作用，并且在胃癌和直肠癌中DUSP5的基因表达受到抑制(非专利文献1)。此外，据报道，在胃癌中，DUSP5基因的DNA甲基化改变了DUSP5的表达，并且DUSP5基因由表观基因组控制(非专利文献2)。
[0003]表观基因组药物据说通过使癌细胞的表观基因异常正常化来显示抗癌作用。为了给出DNA去甲基化剂的实例，已报告了其作用的以下机理(非专利文献3)。在癌细胞中，肿瘤抑制基因的表达受到参与肿瘤抑制基因表达的区域中胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(CpG)甲基化的抑制。然而，通过施用DNA去甲基化剂，使CpG去甲基化。因此，对肿瘤抑制基因表达的抑制被解除，并且癌的增殖受到抑制。关于其他表观基因组药物，尽管靶表观基因组异常是不同的，但它们共同点在于：基因表达的抑制被解除，以及基因表达被恢复(非专利文献3)。然而，尚不清楚哪种基因的表达恢复对抗癌效果很重要。因此，需要生物标志物来预测表观基因组调控药物的治疗效果。
[0004]现有技术文件
[0005]非专利文件
[0006]1.Chen H
‑
F,et al.Regulation of Dual
‑
Specificity Phosphatase(DUSP)Ubiquitination and Protein Stability.Int J Mol Sci.2019；20(11):pii:E2668.
[0007]2.Shin S
‑
H,et al.Down
‑
Regulation of Dual
‑
Specificity Phosphatase 5in Gastric Cancer by Promoter CpG Island Hypermethylation and Its Potential Role in Carcinogenesis.Am J Pathol.2013；182(4):1275
‑
1285.
[0008]3.Virani S,et al.Cancer Epigenetics:A Brief Review.ILAR J.2012；53(3
‑
4):359
‑
369.
[0009]专利技术概述
[0010]专利技术要解决的问题
[0011]本专利技术的目的是鉴定一种预测血癌患者的生物标志物，可预期针对该患者使用包含DNA甲基转移酶抑制剂的药物的单药疗法和将该药物与另一种表观基因调控药物一起使用的联合疗法的效果，还提供了用于鉴定或选择可以受益于这些治疗的血癌患者的方法以及预测在血癌患者中的治疗效果的方法。本专利技术的另一个目的是提供用于治疗通过本专利技术的方法鉴定的患者的药物组合物，以及用于鉴定该患者的试剂盒。
[0012]解决问题的手段
[0013]本专利技术人已发现，与健康受试者相比，血癌患者中DUSP5的表达量降低，并且在于血癌患者中进行对血癌表现出优异的治疗效果的使用包含DNA甲基转移酶抑制剂的药物的单药疗法和将该药物与另一种表观基因调控药物一起使用的联合疗法的情况下，DUSP5的表达量增加。也就是说，本专利技术人已发现，DUSP5在血癌患者中的表达量可作为用于预测药物效果的生物标志物，并完成了本专利技术。
[0014]也就是说，本专利技术的目的是通过以下专利技术实现的。
[0015][1]鉴定或选择可以受益于使用包含一种或多种DNA甲基转移酶抑制剂的药物的治疗的血癌患者的方法，其包括测量从血癌患者获得的样本中DUSP5的表达量的步骤，其中当所述步骤中测量的DUSP5表达量与DUSP5的参考表达量相比低时，将所述患者鉴定或选择为可以受益于使用所述药物的治疗的血癌患者。
[0016][2]预测包含一种或多种DNA甲基转移酶抑制剂的药物在血癌患者中的治疗效果的方法，其包括测量从血癌患者获得的样本中DUSP5的表达量的步骤，其中当所述步骤中测量的DUSP5表达量与DUSP5的参考表达量相比低时，表明所述患者极有可能受益于使用所述药物的治疗。
[0017][3]预测包含一种或多种DNA甲基转移酶抑制剂的药物在血癌患者中的治疗效果的方法，其包括测量从血癌患者获得的样本中DUSP5表达量的步骤，其中当使用所述药物治疗前的DUSP5表达量与DUSP5参考表达量相比低，由于使用所述药物治疗而DUSP5表达量增加时，表明患者极有可能受益于使用所述药物的治疗。
[0018][4]预测包含一种或多种DNA甲基转移酶抑制剂的药物在血癌患者中的治疗效果的方法，其包括测量从血癌患者获得的样本中DUSP5的表达量的步骤，其中当使用所述药物治疗前的DUSP5表达量与DUSP5参考表达量相比低，由于使用所述药物治疗而DUSP5表达量增加时，表明患者极有可能正在受益于使用药物的治疗。
[0019][5]根据[1]或[2]所述的方法，其中与所述参考表达量相比，在所述步骤中测量的DUSP5的表达量减少了至少约10％。
[0020][6]根据[1]或[2]所述的方法，其中与所述参考表达量相比，在所述步骤中测量的DUSP5的表达量减少了至少约25％。
[0021][7]根据[1]或[2]所述的方法，其中与所述参考表达量相比，在所述步骤中测量的DUSP5的表达量减少了至少约50％。
[0022][8]根据[1]或[2]所述的方法，其中与所述参考表达量相比，在所述步骤中测量的DUSP5的表达量减少了至少约75％。
[0023][9]根据[1]或[2]所述的方法，其中与所述参考表达量相比，在所述步骤中测量的DUSP5的表达量减少了至少约90％。
[0024][10]根据[3]或[4]所述的方法，其中关于在所述步骤中测量的DUSP5的表达量，使用所述药物治疗前的DUSP5表达量与DUSP5参考表达量相比低，由于使用所述药物治疗而DUSP5表达量增加到与DUSP5参考表达量相同的水平。
[0025][11]根据[3]或[4]所述的方法，其中关于在所述步骤中测量的DUSP5的表达量，使用所述药物治疗前的DUSP5表达量与DUSP5参考表达量相比低，由于使用所述药物治疗而DUSP5表达量增加到DUSP5参考表达量的约
±
20％的范围。
[0026][12]根据[1]至[11]中任一项所述的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂是由本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.鉴定或选择可以受益于使用包含一种或多种DNA甲基转移酶抑制剂的药物的治疗的血癌患者的方法，其包括测量从血癌患者获得的样本中DUSP5的表达量的步骤，其中当所述步骤中测量的DUSP5表达量与DUSP5的参考表达量相比低时，将所述患者鉴定或选择为可以受益于使用所述药物的治疗的血癌患者。2.预测包含一种或多种DNA甲基转移酶抑制剂的药物在血癌患者中的治疗效果的方法，其包括测量从血癌患者获得的样本中DUSP5的表达量的步骤，其中当所述步骤中测量的DUSP5表达量与DUSP5的参考表达量相比低时，表明所述患者极有可能受益于使用所述药物的治疗。3.预测包含一种或多种DNA甲基转移酶抑制剂的药物在血癌患者中的治疗效果的方法，其包括测量从血癌患者获得的样本中DUSP5表达量的步骤，其中当使用所述药物治疗前的DUSP5表达量与DUSP5参考表达量相比低，由于使用所述药物治疗而DUSP5表达量增加时，表明患者极有可能受益于使用所述药物的治疗。4.预测包含一种或多种DNA甲基转移酶抑制剂的药物在血癌患者中的治疗效果的方法，其包括测量从血癌患者获得的样本中DUSP5的表达量的步骤，其中当使用所述药物治疗前的DUSP5表达量与DUSP5参考表达量相比低，由于使用所述药物治疗而DUSP5表达量增加时，表明患者极有可能正在受益于使用所述药物的治疗。5.根据权利要求1或2所述的方法，其中与所述参考表达量相比，在所述步骤中测量的DUSP5的表达量减少了至少约10％。6.根据权利要求1或2所述的方法，其中与所述参考表达量相比，在所述步骤中测量的DUSP5的表达量减少了至少约25％。7.根据权利要求1或2所述的方法，其中与所述参考表达量相比，在所述步骤中测量的DUSP5的表达量减少了至少约50％。8.根据权利要求1或2所述的方法，其中与所述参考表达量相比，在所述步骤中测量的DUSP5的表达量减少了至少约75％。9.根据权利要求1或2所述的方法，其中与所述参考表达量相比，在所述步骤中测量的DUSP5的表达量减少了至少约90％。10.根据权利要求3或4所述的方法，其中关于在所述步骤中测量的DUSP5的表达量，使用所述药物治疗前的DUSP5表达量与DUSP5参考表达量相比低，由于使用所述药物治疗而DUSP5表达量增加到与DUSP5参考表达量相同的水平。11.根据权利要求3或4所述的方法，其中关于在所述步骤中测量的DUSP5的表达量，使用所述药物治疗前的DUSP5表达量与DUSP5参考表达量相比低，由于使用所述药物治疗而DUSP5表达量增加到DUSP5参考表达量的约
±
20％的范围。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂是由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、地西他滨、地西他滨及其代谢酶抑制剂的药用辅料、氮杂胞苷、RG
‑
108、硫鸟嘌呤、泽布拉林、SGI
‑
110、SGI
‑
1027、罗米鲁曲或盐酸普鲁卡因胺；
其中R和R
′
各自为OR3基团、氢原子、卤原子或烷基，且R1、R2和R3各自为氢原子或由式(II)表示的甲硅烷基：其中R4、R5和R6各自为烷基、芳基或芳烷基，且每个基团都可以有取代基。13.根据权利要求12所述的方法，其中由式(I)表示的化合物是这样的化合物(以下称为OR21)，其中R、R'和R2各自为氢原子，且R1为三乙基甲硅烷基。14.根据权利要求12所述的方法，其中地西他滨及其代谢酶抑制剂的药用辅料为ASTX727。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述药物还包含一种或多种组蛋白甲基转移酶抑制剂。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述组蛋白甲基转移酶抑制剂为EPZ
‑
6438、DS
‑
3201b、GSK
‑
126、毛壳素或BIX
‑
01294。17.根据权利要求15所述的方法，其中所述组蛋白甲基转移酶抑制剂为EPZ
‑
6438和/或DS
‑
3201b。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中所述血癌是成人T细胞白血病/淋巴瘤、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、...

【专利技术属性】
技术研发人员：仓桥祐树，酒向孙市，胁田弘臣，木村晋也，渡边达郎，山本雄大，
申请(专利权)人：国立大学法人佐贺大学，
类型：发明
国别省市：