一种MMP酶敏感胎盘微环境和肿瘤微环境靶向载体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种MMP酶敏感胎盘微环境和肿瘤微环境靶向载体及其制备方法和应用，所述靶向载体具有核

【技术实现步骤摘要】
一种MMP酶敏感胎盘微环境和肿瘤微环境靶向载体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医学工程领域，具体涉及一种MMP酶敏感胎盘微环境和肿瘤微环境靶向载体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasms，GTN)包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤等。大部分妊娠后发病的GTN对化疗反应较好，化疗的有效率可达90％以上。然而，GTN中，处理最为困难的类型是发病于妊娠期孕妇胎盘部位的妊娠合并滋养细胞肿瘤。此类肿瘤在妊娠期发病，与胎儿和胎盘共存，主要的病理学特点为，肿瘤发生于胎盘，瘤体可局限于子宫，也可突向宫腔呈息肉状，或侵入肌层甚至穿破浆膜，形成转移【中华妇产科杂志,2003(10):4
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5.】。该类肿瘤存在于胎盘中，与胎盘组织密不可分，无法采用手术手段进行处理。如果采用GTN常用的化疗等手段，一定会伤及胎儿，导致流产。此类病例临床上处理非常棘手，往往需要终止妊娠后进行多种手段的联合治疗。所以，如果能够开发在妊娠期向胎盘中良恶性滋养细胞递送药物的手段，进而实现对胎盘中滋养细胞来源肿瘤细胞的特异性杀伤，并且在杀伤过程中保证对胎儿的较少药物分布和较低毒性，将有效控制该类无有效治疗手段疾病的进展。
[0003]wnt/β
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catenin通路的过度激活是导致滋养细胞肿瘤发生发展的重要原因【Placenta.2009 Oct；30(10):876
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83；Mediators Inflamm.2020 Aug 12；2020:9578701；Am J Physiol Cell Physiol.2020 Mar 1；318(3):C664
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C674.】所以，我们期望采用可以确切抑制wnt通路的药物实现对胎盘中滋养细胞肿瘤的抑制。Prodigiosin是Wnt/β
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catenin通路的有效抑制剂，具有抗细菌，抗真菌，抗原生动物，抗疟疾，免疫抑制和抗癌特性。【Proc Natl Acad Sci U S A.2016 Nov 15；113(46):13150
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13155.】，并且它对于肿瘤细胞耐药也有一定的抑制作用【Cancer Lett.2020 Jul 1；481:15
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23.】。所以，我们期望采用Prodigiosin实现对胎盘中滋养细胞肿瘤的抑制。ISL1(ISL LIM Homeobox 1)是一种与多种肿瘤增殖转移、血管生成密切相关的癌基因【Onco Targets Ther.2018 Feb 14；11:781
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789.】，其促癌活性与AKT等通路相关【Int J Mol Med.2018 Nov；42(5):2343
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2352.】。我们在前期预实验中证实，对其进行抑制，可以有效阻滞滋养细胞肿瘤的增殖转移。在我们的前期实验中已发现，这两种药物联合治疗滋养细胞肿瘤可以获得较好的抑制效果。所以，如果能够将前述滋养细胞肿瘤抑制药物递送至胎盘中的病变细胞，就可以预期实现较好的协同治疗效果。
[0004]然而，现有可能具有TB功能调控作用或滋养细胞肿瘤抑制效果的药物均不可避免地在母体各器官分布，并通过胎盘，向胎儿分布。这些药物在TB功能调控的同时，会产生对母体和胎儿的毒性。目前包括急救药品在内的孕妇用药均存在极多的禁忌，孕妇的药物使用和新药开发中首先面临的问题是，需要考虑对药物在母体和胎儿的分布和毒性问题。绝大多数的药物可以通过胎盘，分布进入胎儿侧，影响胎儿发育。因此，目前在体外实验中实
现TB的EMT、促血管生成等功能调控的药物，无法真正在保证用药安全的前提下，实现胎盘内TB功能调控。因此，如何避免对母体和胎儿的毒性，实现TB功能调控药物对胎盘中TB的精准递送，是解决TB功能失调所致妊娠合并滋养细胞肿瘤等疾病症状的关键。
[0005]目前研究者尝试过的可能促进TB特异性纳米药物递送的手段有2种，一种是通过加大纳米药物粒径，使其不能通过胎膜屏障，滞留于胎盘产生药物递送效果；另一种是针对TB细胞膜标志物，进行抗体修饰纳米载体的特异性递送。
[0006]加大纳米药物粒径，促进胎盘内药物分布的原理在于，实验研究发现，＜300nm的纳米药物无法滞留于胎盘，容易通过胎盘进入胎儿。所以研究者尝试合成粒径＞300nm的纳米药物，使其滞留于胎盘，产生对胎盘TB在内的多种细胞的功能调控。但是，过大的药物粒径(＞100nm)不利于药物的体内分布。此类＞300nm的纳米药物在母体循环中多数被网状内皮系统捕获，在全身各处产生副作用，能够到达胎盘中，实现TB特异性分布的比例也较低。所以，需要采用其他方式实现纳米药物在胎盘中的滞留和对TB细胞的靶向。
[0007]纳米药物可采用纳米药物链接抗体，靶向识别目的细胞的细胞膜标志，实现对目的细胞的特异性递送。TB和肿瘤细胞具有一些确定的，共同特异性高表达于这两种细胞表面，区别于胎盘组织中与其他胎盘基质细胞的表面标志(如desmoplakin)可供与胎盘中其他细胞进行区别。但是，全身多器官组织表达量分析发现，这种表面标志在胎盘外其他部位的部分细胞也有表达。在少量高表达细胞表面的表达丰度，与TB差异不显著。如果在纳米药物载体表面连接desmoplakin的抗体，直接体内应用，将造成对体内其他表达标志物desmoplakin的细胞的副作用。因此，只有在血液循环中进入胎盘前，屏蔽纳米载体的TB细胞识别抗体，才可以避免其分布于胎盘外细胞，保证其分布于胎盘内的TB细胞。
[0008]更加值得注意的是，desmoplakin在包括滋养细胞在内的多种恶性肿瘤表达，可供与胎盘内除了TB细胞之外的其他基质细胞和免疫细胞进行区别，进而实现特异性药物递送。
[0009]综上所述，目前缺乏可有效避免母体和胎儿非特异性药物吸收，进而实现对胎盘内TB细胞特异性药物递送和功能调控的纳米载体系统。

技术实现思路

[0010]为了克服现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种MMP酶敏感胎盘微环境和肿瘤微环境靶向载体，该靶向载体利用胎盘微环境靶向减少药物进入胎盘前在母体器官组织分布，利用滋养细胞膜标志物靶向减少药物通过胎盘后在胎儿器官组织分布，可有效避免母体胎盘外其他器官和胎儿非特异性药物吸收，进而实现对胎盘内滋养细胞特异性药物的递送和功能调控。
[0011]本专利技术的另一目的在于提供上述MMP酶敏感胎盘微环境和肿瘤微环境靶向载体的制备方法。
[0012]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0013]一种MMP酶敏感胎盘微环境和肿瘤微环境靶向载体，所述MMP酶敏感胎盘微环境和肿瘤微环境靶向载体具有核
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壳双层结构，其中，以在接触胎盘组织间液和和肿瘤组织间液共同高表达的酶的作用下靶向崩解的酶底物多肽
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PEG修饰的脂质双分子膜作为外壳，以胎盘滋养细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种MMP酶敏感胎盘微环境和肿瘤微环境靶向载体，其特征在于，所述靶向载体具有核
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壳双层结构，其中，以在接触胎盘组织间液和肿瘤组织间液共同高表达的酶的作用下靶向崩解的酶底物多肽
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PEG修饰的脂质双分子膜作为外壳，以胎盘滋养细胞和肿瘤细胞表面共同特异性高表达的标志物抗体修饰的药物载体作为内核，药物载体中负载超顺磁性四氧化三铁SPIO纳米粒子、调控胎盘滋养细胞功能的小分子药物、治疗基因或其组合；所述胎盘组织间液和肿瘤组织间液共同高表达的酶为基质金属蛋白酶9、溶菌酶、激肽酶、组胺酶或催产素酶中的一种或几种；所述胎盘滋养细胞表面和肿瘤细胞表面共同特异性高表达的标志物抗体为desmoplakin抗体的Fab段；所述药物载体为聚乙二醇修饰的聚阳离子载体与疏水性可降解聚酯形成的共聚物。2.根据权利要求1所述的MMP酶敏感胎盘微环境和肿瘤微环境靶向载体，其特征在于，所述胎盘组织间液和肿瘤组织间液共同高表达的酶为基质金属蛋白酶9。3.根据权利要求1所述的MMP酶敏感胎盘微环境和肿瘤微环境靶向载体，其特征在于，所述共聚物为聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚己内酯PEG
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PEI
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PCL、聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚乳酸PEG
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PEI
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PLA或聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚乳酸
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羟基乙酸PEG
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PEI
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PLGA中的一种或几种，优选聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚己内酯PEG
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PEI<...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭宇，
申请(专利权)人：中山大学南昌研究院，
类型：发明
国别省市：