一种胎盘病灶特异性药物分布递送系统及其制备方法和应用技术方案

本发明专利技术涉及一种胎盘病灶特异性药物分布递送系统及其制备方法和应用，属于化学、生物医学工程技术领域，所述递送系统为核

【技术实现步骤摘要】
一种胎盘病灶特异性药物分布递送系统及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于化学、生物医学工程
，具体涉及一种胎盘病灶特异性药物分布递送系统及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]子痫前期(preeclampsia，PE，妊娠期高血压)是一种围产期常见重大疾病，指妊娠20周以后，出现血压升高和蛋白尿，严重者发展为抽搐发作或昏迷，严重危及孕妇和胎儿安全，是孕产妇第2大死因。研究发现，PE发生发展过程中，胎盘的血管生成等功能严重不足，其根源在于胎盘滋养细胞(trophoblastcell，TB)的EMT、促血管生成等功能受损[Int J Mol Sci.2021Sep 7；22(18):9675.doi:10.3390/ijms22189675.]。然而，除终止妊娠外，对PE无有效的药物和其他治疗方法。
[0003]前期已经开发了一些可能促进TB细胞功能的药物和治疗基因。例如，滋养细胞的MAPK(mitogen
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activated protein kinase)通路在PE时受到抑制，利用MAPK调控剂可以有效调控滋养细胞的EMT、促血管生成等功能[Phytomedicine.2021 Sep 26；93:153773；Reprod Toxicol.2021 Oct；105:166
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174]。DMU
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212是高效的MAPK激活剂，是PAFG蛋白偶联受体(PAFR)的配体，它在细胞中的基本作用是抑制caspase依赖性死亡，表现出抗凋亡等作用[J Biol Chem.1994 Jan 21；269(3):2307
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15]。我们在前期研究中发现，利用DMU
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212可有效调控滋养细胞MAPK通路活性和EMT、促血管生成等功能。DLX5和GATA3等基因被证实在子痫前期滋养细胞中异常高表达，且DLX5的功能与MAPK通路在细胞中实现对下游基因的功能调控密切相关。
[0004]然而，现有可能具有TB功能调控作用的药物均不可避免地在母体各器官分布，并通过胎盘，向胎儿分布。这些药物在TB功能调控的同时，会产生对母体和胎儿的毒性。目前包括急救药品在内的孕妇用药均存在极多的禁忌，孕妇的药物使用和新药开发中首先面临的问题是，需要考虑对药物在母体和胎儿的分布和毒性问题。绝大多数的药物可以通过胎盘，分布进入胎儿侧，影响胎儿发育。因此，目前在体外实验中实现TB的EMT、促血管生成等功能调控的药物，无法真正在保证用药安全的前提下，实现胎盘内TB功能调控。因此，如何避免对母体和胎儿的毒性，实现TB功能调控药物对胎盘中TB的精准递送，是解决TB功能失调所致子痫前期等疾病症状的关键。
[0005]目前研究者尝试过的可能促进TB特异性纳米药物递送的手段有2种，一种是通过加大纳米药物粒径，使其不能通过胎膜屏障，滞留于胎盘产生药物递送效果；另一种是针对TB细胞膜标志物，进行抗体修饰纳米载体的特异性递送。
[0006]加大纳米药物粒径，促进胎盘内药物分布的原理在于，实验研究发现，＜300nm的纳米药物无法滞留于胎盘，容易通过胎盘进入胎儿。所以研究者尝试合成粒径＞300nm的纳米药物，使其滞留于胎盘，产生对胎盘TB在内的多种细胞的功能调控。但是，过大的药物粒径(＞100nm)不利于药物的体内分布。此类＞300nm的纳米药物在母体循环中多数被网状内皮系统捕获，在全身各处产生副作用，能够到达胎盘中，实现TB特异性分布的比例也较低。
所以，需要采用其他方式实现纳米药物在胎盘中的滞留和对TB细胞的靶向。
[0007]纳米药物可采用纳米药物链接抗体，靶向识别目的细胞的细胞膜标志，实现对目的细胞的特异性递送。TB具有一些确定的，区别于胎盘组织中与其他胎盘基质细胞的表面标志(如催产素受体，oxytocin receptor，简称OTR)，可供与胎盘中其他细胞进行区别。但是，全身多器官组织表达量分析发现，这种表面标志在胎盘外其他部位的部分细胞也有表达。在少量高表达细胞表面的表达丰度，与TB差异不显著。如果在纳米药物载体表面连接OTR的抗体，直接体内应用，将造成对体内其他表达标志物OTR的细胞的副作用。因此，只有在血液循环中进入胎盘前，屏蔽纳米载体的TB细胞识别抗体，才可以避免其分布于胎盘外细胞，保证其分布于胎盘内的TB细胞。
[0008]综上所述，目前缺乏可有效避免母体和胎儿非特异性药物吸收，进而实现对胎盘内TB细胞特异性药物递送和功能调控的纳米载体系统。

技术实现思路

[0009]为了克服现有技术的缺点与不足，本专利技术的目的一在于提供一种胎盘病灶特异性药物分布递送系统，目的二在于提供所述递送系统的制备方法，目的三在于提供所述递送系统的应用。所述递送系统利用胎盘微环境靶向减少药物进入胎盘前在母体器官组织分布，利用滋养细胞膜标志物靶向减少药物通过胎盘后在胎儿器官组织分布，可有效避免母体胎盘外其他器官和胎儿非特异性药物吸收，进而实现对胎盘内滋养细胞特异性药物的递送和功能调控。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术采用的具体方案为：
[0011]一种胎盘病灶特异性药物分布递送系统，所述递送系统为核
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壳双层结构，包括外壳和内核；所述外壳为在接触胎盘组织间液高表达的酶的作用下靶向崩解的酶底物多肽
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PEG修饰的脂质双分子膜；所述胎盘组织间液高表达的酶为死亡相关蛋白激酶、溶菌酶、激肽酶、组胺酶、催产素酶或基质金属蛋白酶中的一种或几种；所述内核为以胎盘滋养细胞表面特异性高表达的标志物抗体修饰的药物载体，所述药物载体为聚乙二醇修饰的聚阳离子载体与疏水性可降解聚酯形成的共聚物；所述的胎盘滋养细胞表面特异性高表达的标志物抗体为催产素受体OTR抗体的Fab段；所述药物载体中负载超顺磁性四氧化三铁SPIO纳米粒子、调控胎盘滋养细胞功能的小分子药物、治疗基因或其组合。
[0012]作为对上述递送系统的进一步优化，所述共聚物为聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚己内酯PEG
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PEI
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PCL、聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚乳酸PEG
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PEI
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PLA或聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚乳酸
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羟基乙酸PEG
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PEI
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PLGA中的一种或几种；优选聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚己内酯PEG
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PEI
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PCL。
[0013]作为对上述递送系统的进一步优化，所述纳米药物递送系统的平均粒径为80nm
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290nm，优选为100nm
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200nm。
[0014]作为对上述递送系统的进一步优化，所述小分子药物为DMU
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212，所述治疗基因为抑制DLX5基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胎盘病灶特异性药物分布递送系统，所述递送系统为核
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壳双层结构，包括外壳和内核；其特征在于：所述外壳为在接触胎盘组织间液高表达的酶的作用下靶向崩解的酶底物多肽
‑
PEG修饰的脂质双分子膜；所述胎盘组织间液高表达的酶为死亡相关蛋白激酶、溶菌酶、激肽酶、组胺酶、催产素酶或基质金属蛋白酶中的一种或几种；所述内核为以胎盘滋养细胞表面特异性高表达的标志物抗体修饰的药物载体，所述胎盘滋养细胞表面特异性高表达的标志物抗体为催产素受体OTR抗体的Fab段；所述药物载体为聚乙二醇修饰的聚阳离子载体与疏水性可降解聚酯形成的共聚物；所述药物载体中负载超顺磁性四氧化三铁SPIO纳米粒子以及调控胎盘滋养细胞功能的小分子药物或/和治疗基因。2.根据权利要求1所述的胎盘病灶特异性药物分布递送系统，其特征在于：所述胎盘组织间液高表达的酶为死亡相关蛋白激酶。3.根据权利要求1所述的胎盘病灶特异性药物分布递送系统，其特征在于：所述共聚物为聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚己内酯PEG
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PEI
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PCL、聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚乳酸PEG
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PEI
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PLA或聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚乳酸
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羟基乙酸PEG
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PEI
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PLGA中的一种或几种，优选聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚己内酯P...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晶，王子莲，郭宇，王伟伟，王霁朏，杨佳丽，
申请(专利权)人：中山大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：