一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及纳米药物呈递系统以及造影剂技术领域，具体涉及一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒及其制备方法与应用。一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒，其包括金属有机骨架，所述金属有机骨架上负载有缺氧条件下活化的药物AQ4N且修饰有聚多巴胺。本方案的纳米粒可以解决单纯光热或光动力治疗的过程中引起肿瘤组织缺氧导致疗效不理想的技术问题，是一种多刺激惯序响应纳米系统，可以克服多重生物障碍以及单刺激响应系统的固有缺陷，在肿瘤的无创诊疗方面具有极大的应用价值。无创诊疗方面具有极大的应用价值。无创诊疗方面具有极大的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及纳米药物呈递系统以及造影剂
，具体涉及一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]光热疗法(PTT)和光动力疗法(PDT)等基于光的治疗方法，因其不侵犯性、高时空精度、可控性、可忽略的耐药性和局部治疗等优点，在癌症治疗中得到了广泛的关注。尽管基于光的治疗方法在癌症治疗中已得到广泛关注，但如何提高该治疗手段的特异性和有效性仍然是一个巨大的挑战。肿瘤的自体失调以及不规则的血管分布导致的异常的物理化学肿瘤微环境、缺氧、酸性pH值等诱导或参与了肿瘤的耐药性产生和转移,严重影响癌症治疗的效果,导致了大部分肿瘤患者复发和死亡。由于光动力治疗严格依赖于组织氧来产生活性氧，组织氧的持续利用以及血管关闭效应将进一步加剧缺氧，进而限制其效率。光热治疗是一种不依赖氧的治疗范式，它通过近红外光激发光热剂引发的局部热疗杀死癌细胞。虽然光热治疗对于肿瘤消融是有效的，但由于肿瘤区域内的热传递不均匀、温度过高，可能会导致皮肤辐射损伤或肿瘤复发，研究发现高热还可引起的肿瘤微环境缺氧水平的加重。
[0003]近年来针对上述肿瘤病理性特征研发的智能纳米材料,能够对外源性刺激(光、超声波、温度)或内源性刺激信号(缺氧、pH值、过氧化氢)，在肿瘤位点有针对性的响应或释放抗肿瘤药物,可以显著提高抗癌功效,减少副作用。然而，大多数疗法需要药物、抗体、抑制剂和基因链的组合来协同使用，并在适当的时间和地点按顺序释放，这对这些单一刺激响应纳米平台是一个巨大的挑战。因此，迫切需要一种多刺激惯序响应纳米系统，以克服多重生物障碍，克服单刺激响应系统的固有缺陷。更具体地，光热或光动力治疗的过程中癌细胞容易启动与乏氧相关的自我保护途径，亟需研发获得一种能够有效控制药物释放且能够克服光热或光动力治疗带来的癌细胞的缺氧应激反应的多功能药物呈递系统。

技术实现思路

[0004]本专利技术意在提供一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒，以解决光热或光动力治疗的过程中癌细胞容易启动与乏氧相关的自我保护途径导致疗效不理想的技术问题。
[0005]为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0006]一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒，其包括金属有机骨架，所述金属有机骨架上负载有AQ4N，且表面修饰有聚多巴胺。
[0007]本方案还提供了一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒的制备方法，包括以下依次进行的步骤：
[0008]S1金属有机骨架的制备：将4
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羧基苯基卟啉、八水氯氧化锆和苯甲酸分散到N,N'
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二甲基甲酰胺中，在搅拌条件下孵育获得金属有机骨架；
[0009]S2药物的负载：将AQ4N和金属有机骨架混合，在搅拌条件下避光孵育获得载药纳米粒；
[0010]S3聚多巴胺修饰：将所述载药纳米粒与盐酸多巴胺混合，在碱性溶液且避光条件下搅拌,获得聚多巴胺修饰的载药纳米粒。
[0011]本方案还提供了一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0012]本方案还提供了一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒在制备成像剂中的应用。
[0013]本方案的原理及优点是：在本技术方案中，我们合理集成聚多巴胺修饰的基于卟啉的金属有机骨架和缺氧条件下活化的化疗药物AQ4N，形成纳米药物诊疗系统，实现肿瘤的光热、光动力治疗、化疗和诊断。在纳米粒中，高光敏剂负载和单线态氧易扩散的卟啉基金属有机骨架(PCN
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224)作为模板,将聚多巴胺修饰于金属有机骨架表面形成纳米粒子，增加了金属有机骨架的光热功能的同时改善了纳米粒在体循环中的分散性和稳定性。金属有机骨架PCN
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224装载化疗前药AQ4N后，在660nm激光辐照下，到达肿瘤组织实现光热及光动力治疗，同时聚多巴胺在低pH的肿瘤微环境中降解使药物AQ4N快速释放，在由于上述光疗所导致的肿瘤缺氧环境下AQ4N被迅速活化发挥抗肿瘤作用，最终可实现肿瘤光热、光动力、缺氧活化的化疗三模式的惯序协同治疗。
[0014]本技术方案相对于现有技术的优点具体陈述如下：
[0015](1)现有的研究数据表明，光热治疗和光动力治疗会引起肿瘤微环境缺氧水平的加重。在本技术方案中，引入缺氧激活前药，进一步优化了基于光疗的治疗方案。本技术方案中用到的AQ4N是一种新型的生物还原前药，在缺氧条件下可被激活为具有毒性的AQ4进行生物还原化疗。因此，结合耗氧光疗和光加重缺氧激活的AQ4N前药是一种有效的策略，以增强传统光疗对癌症的治疗，减少临床前模型的潜在光毒性。
[0016](2)由金属离子或有机配体连接的团簇组成的纳米金属有机骨架(MOFs)由于其金属离子和有机连接体的高度可定制性，在气体储存、催化、传感和药物传递等方面得到了广泛的应用。MOFs具有高载药量、内在生物降解性、结构/成分可调性和大小/形状可控等特点，是制备生物医学应用纳米材料的优选材料。MOFs可以作为声敏剂或者光敏剂的良好载体，进而实现声动力和光动力疗法。然而，MOFs较差的生物相容性和潜在毒性限制了其作为药物载体在体内用于肿瘤治疗的应用。本技术方案中使用了卟啉基金属有机骨架(PCN
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224)作为模板，并在该金属骨架的基础上修饰了聚多巴胺，改善了纳米粒在体循环中的分散性和稳定性，并降低了毒性和提升了纳米粒的生物相容性。
[0017](3)为了实现更为理想的肿瘤治疗效果，亟需研发出一种新型的基于金属有机骨架的诊疗一体化药物呈递系统。本方案的纳米粒能够同时实现光热和光动力治疗，且能够在肿瘤酸性微环境下实现药物缓释，并在光疗所导致的缺氧条件下活化化疗前药AQ4N从而发挥细胞毒性，是一种多刺激惯序响应纳米系统，可以克服多重生物障碍以及单刺激响应系统的固有缺陷。
[0018]总的来说，此多功能纳米系统具有几个重要的特性：成分简单且无毒，可实现轻松自组装，产生一个多功能和高度生物相容性的纳米平台；利用单一波长激光(660nm)实现光动力光热联合治疗，缩短了治疗时间，简化了治疗步骤并且提高治疗效果和安全性；在肿瘤微环境中，AQ4N高效释放，在光疗诱发的缺氧条件下迅速活化发挥抗肿瘤作用；在无创、精准PA成像指导下，治疗过程安全性、有效性高。因此，本方案的纳米系统在实现图像引导和多刺激响应的肿瘤光化学治疗方面具有相当大的潜力。
[0019]进一步，AQ4N与金属有机骨架的质量比为0.5
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1.5:0.5
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1.5。采用上述的质量比，金属有机骨架上可以负载足够量的AQ4N以发挥其抗肿瘤作用。
[0020]进一步，所述金属有机骨架的原料包括质量比为100mg：300mg：2.8g的4
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羧基苯基卟啉、八水氯氧化锆和苯甲酸。
[0021]进一步，在S1中，4
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羧基苯基卟啉、八水氯氧化锆、苯甲酸和N,N'
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二甲基甲酰胺的用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒，其特征在于：其包括金属有机骨架，所述金属有机骨架上负载有AQ4N，且表面修饰有聚多巴胺。2.根据权利要求1所述的一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒，其特征在于：AQ4N与金属有机骨架的质量比为0.5
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1.5:0.5
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1.5。3.根据权利要求2所述的一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒，其特征在于：所述金属有机骨架的原料包括质量比为100mg：300mg：2.8g的4
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羧基苯基卟啉、八水氯氧化锆和苯甲酸。4.根据权利要求3所述的一种基于金属有机骨架的多功能纳米粒的制备方法，其特征在于：包括以下依次进行的步骤：S1金属有机骨架的制备：将4
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羧基苯基卟啉、八水氯氧化锆和苯甲酸分散到N,N'
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二甲基甲酰胺中，在搅拌条件下孵育获得金属有机骨架；S2药物的负载：将AQ4N和金属有机骨架混合，在搅拌条件下避光孵育获得载药纳米粒；S3聚多巴胺修饰：将所述载药纳米粒与盐酸多巴胺混合，在碱性溶液且避光条件下搅拌,获得聚多巴胺修饰的载药纳米粒。5.根据权利要求4所述的一种基于金属有机骨...

【专利技术属性】
技术研发人员：张伟，冉海涛，
申请(专利权)人：重庆医科大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：