芳基或杂芳基取代的喹喔啉-2,3-二胺类化合物及其抗菌用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及芳基或杂芳基取代的喹喔啉

【技术实现步骤摘要】
芳基或杂芳基取代的喹喔啉-2,3-二胺类化合物及其抗菌用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及芳基或杂芳基取代的喹喔啉-2,3-二胺类化合物、制备方法及其作为抗菌药物的用途。

技术介绍

[0002]抗生素耐药性已成为21世纪的主要公共卫生问题之一。几十年来，引起严重感染的耐药细菌已不同程度地对每种上市的抗生素产生耐药性，而抗菌药物研发放缓，极少有抗菌药物上市。面对这种情况，研究新结构类型或新作用机制的抗菌药物以应对不断发展的全球健康威胁势在必行。由金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、淋球菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等为代表的耐药性菌株引起的感染逐年攀升，针对以上耐药性病原微生物研发新型抗生素具有很高的应用价值与临床意义。
[0003]本专利涉及的化合物属于芳基或杂芳基取代的喹喔啉-2,3-二胺类化合物，为新结构化合物。本专利涉及的化合物具有很强的抗革兰氏阳性菌耐药菌活性，若干代表性化合物同时具有抗革兰氏阴性菌活性。代表性化合物对标准及临床分离耐药金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌菌株的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)在0.05-32μg/mL水平，对标准及临床分离耐药大肠埃希菌、铜绿假单胞杆菌、肺炎克雷伯菌的最低抑菌浓度在2-32μg/mL水平。因此，该专利所涉及的化合物有进一步开发成为临床用抗菌药物的价值。

技术实现思路

[0004]本专利技术解决的技术问题是克服现有技术中抗耐药菌药物不足的缺陷，提供芳基或杂芳基取代的喹喔啉-2,3-二胺类化合物、制备方法及其作为抗菌药物的用途。
[0005]为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0006]本专利技术技术方案的第一方面，提供了一种芳基或杂芳基取代的喹喔啉-2,3-二胺类化合物，它是如式(1)所示的化合物：
[0007][0008]其中：
[0009]Ar代表取代或非取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、卤代C
1-8
烷基中的一种或多种；
[0010]R1选自取代或非取代的芳基或杂芳基、C
3-8
环烷基、杂环基，所述取代基选自卤素、卤代C
1-8
烷基中的一种或多种；
[0011]R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、C
1-8
烷基；
[0012]n选自0、1、2；
[0013]除非另有说明，否则上面所述的芳基包含6-16个碳原子；杂芳基是5-至15-元杂芳基；杂环基是3-至12-元杂环基；杂芳基或杂环基含有选自N、O或S中的一个或多个杂原子。
[0014]优选地，所述卤素选自氟、氯、溴、碘；所述卤代代表任意取代位置的单卤代、相同或不同卤素原子的多卤代；所述C
1-8
烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或含支链的戊基、直链或含支链的己基、直链或含支链的庚基、直链或含支链的辛基，所述烷基代表任意取代位置的单烷基、相同或不同烷基的多烷基取代；所述C
3-8
环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；所述芳基选自苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基；杂芳基选自呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、酞嗪、喹啉、异喹啉、喋啶、嘌呤、吲哚、异吲哚、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑酮、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基或苯并酞嗪基。
[0015]优选地，Ar选自取代或非取代的苯基、呋喃、噻吩；所述取代基选自氟、氯、溴、三氟甲基的一种或多种；R1选自取代或非取代的苯基、苯并咪唑酮、苯并咪唑、吲哚、喹啉、喹喔啉、C
3-8
环烷基、哌啶基，所述取代基选自氟、氯、溴、三氟甲基的一种或多种；R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、甲基；n选自0或1。
[0016]作为优选，本专利技术提供的芳基或杂芳基取代的喹喔啉-2,3-二胺类化合物为：
[0017]N
2-(4-氯苄基)-N
3-(4-氯苯基)喹喔啉-2,3-二胺(L1)
[0018]5-((3-((4-氯苄基)氨基)喹喔啉-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(L2)
[0019]N
2-(4-氯苄基)-N
3-(1H-吲哚-4-基)喹喔啉-2,3-二胺(L3)
[0020]N2,N
3-双(4-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L4)
[0021]N
2-(4-氯苄基)-N
3-环己基喹喔啉-2,3-二胺(L5)
[0022]N
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N
3-(4-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L6)
[0023]N
2-(4-溴苯基)-N
3-(4-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L7)
[0024]N
2-(4-氟苯基)-N
3-(4-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L8)
[0025]N
2-(4-溴-2-氟苯基)-N
3-(4-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L9)
[0026]N
2-(4-氯苄基)-N
3-环戊基喹喔啉-2,3-二胺(L10)
[0027]5-(((3-((3-氯苄基氨基)喹喔啉-2-基)氨基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(L11)
[0028]N
2-(3,4-二氯苯基)-N
3-(4-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L12)。
[0029]N
2-(3-氯苯基)-N
3-(4-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L13)
[0030]5-(((3-((2-氯苄基)氨基)喹喔啉-2-基)氨基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(L14)
[0031]N
2-(2,4-二三氟甲基苄基)-N
3-(哌啶-4-基)喹喔啉-2,3-二胺(L15)
[0032]N
2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N
3-(2-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L16)
[0033]N2,N
3-双(2-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L17)
[0034]N
2-(2-氯苄基)-N
3-(1H-吲哚-4-基)喹喔啉-2,3-二胺(L18)
[0035]N
2-(2-氯苄基)-N
3-(喹喔啉-6-基)喹喔啉-2,3-二胺(L19)
[0036]N
2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N
3-(3-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L20)
[0037]N
2-(4-氯苄基)-N
3-(1H-吲哚-5-基)喹喔啉-2,3-二胺(L21)
[0038]N
2-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ar代表取代或非取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、卤代C
1-8
烷基中的一种或多种；R1选自取代或非取代的芳基或杂芳基、C
3-8
环烷基、杂环基，所述取代基选自卤素、卤代C
1-8
烷基中的一种或多种；R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、C
1-8
烷基；n选自0、1、2；上面所述的芳基包含6-16个碳原子；杂芳基是5-至15-元杂芳基；杂环基是3-至12-元杂环基；杂芳基或杂环基含有选自N、O或S中的一个或多个杂原子。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴、碘；所述卤代代表任意取代位置的单卤代、相同或不同卤素原子的多卤代；所述C
1-8
烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或含支链的戊基、直链或含支链的己基、直链或含支链的庚基、直链或含支链的辛基；所述C
3-8
环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；芳基选自苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基；杂芳基选自呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、酞嗪、喹啉、异喹啉、喋啶、嘌呤、吲哚、异吲哚、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基或苯并酞嗪基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar选自取代或非取代的苯基、呋喃、噻吩；所述取代基选自氟、氯、溴、三氟甲基的一种或多种。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自取代或非取代的苯基、苯并咪唑酮、苯并咪唑、吲哚、喹啉、喹喔啉、C3-8环烷基、哌啶基，所述取代基选自氟、氯、溴、三氟甲基的一种或多种。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2、R3、R4、R5各自独立地选自氢、卤素、甲基。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：N
2-(4-氯苄基)-N
3-(4-氯苯基)喹喔啉-2,3-二胺(L1)5-((3-((4-氯苄基)氨基)喹喔啉-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(L2)N
2-(4-氯苄基)-N
3-(1H-吲哚-4-基)喹喔啉-2,3-二胺(L3)N2,N
3-双(4-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L4)N
2-(4-氯苄基)-N
3-环己基喹喔啉-2,3-二胺(L5)
N
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N
3-(4-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L6)N
2-(4-溴苯基)-N
3-(4-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L7)N
2-(4-氟苯基)-N
3-(4-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L8)N
2-(4-溴-2-氟苯基)-N
3-(4-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L9)N
2-(4-氯苄基)-N
3-环戊基喹喔啉-2,3-二胺(L10)5-(((3-((3-氯苄基氨基)喹喔啉-2-基)氨基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(L11)N
2-(3,4-二氯苯基)-N
3-(4-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L12)N
2-(3-氯苯基)-N
3-(4-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L13)5-(((3-((2-氯苄基)氨基)喹喔啉-2-基)氨基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(L14)N
2-(2,4-二三氟甲基苄基)-N
3-(哌啶-4-基)喹喔啉-2,3-二胺(L15)N
2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N
3-(2-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L16)N2,N
3-双(2-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L17)N
2-(2-氯苄基)-N
3-(1H-吲哚-4-基)喹喔啉-2,3-二胺(L18)N
2-(2-氯苄基)-N
3-(喹喔啉-6-基)喹喔啉-2,3-二胺(L19)N
2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N
3-(3-氯苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L20)N
2-(4-氯苄基)-N
3-(1H-吲哚-5-基)喹喔啉-2,3-二胺(L21)N
2-(4-氯苄基)-N
3-(3,4,5-三氟苯基)喹喔啉-2,3-二胺(L22)N
2-(3,4-二氟苯基)-N
3-(4-氟苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L23)N2,N
3-双(4-氟苄基)喹喔啉-2,3-二胺(L24)N
2-(3,4-二氟苄基)-N
3-环庚基喹喔啉-2,3-二胺(L25)N
2-(4-氯苄基)-N
3-(4-(三氟甲基)苯基)喹喔啉-2,3-二胺(L26)N
2-(4-溴苄基)-N
3-(3,4,5-三氯苯基)喹喔啉-2,3-二胺(L27)N
2-(4-氟苄基)-N
3-(3,4,5-三氟苯基)喹喔啉-...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴松，夏杰，连旭，李雪瑶，张驰，杨庆云，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：