生产包含GLP-1肽的片剂的方法技术

本发明专利技术涉及生产包含GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生产包含GLP
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1肽的片剂的方法
[0001]本专利技术涉及生产包含GLP
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1肽的片剂的方法，其中该片剂中的GLP
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1肽通过喷雾干燥包含GLP
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1肽和进料溶液溶剂的进料溶液而获得，其中该进料溶液的pH在约5至约10的范围内，或者其中该进料溶液的pH高于该GLP
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1肽的pI。更具体地，本专利技术涉及生产包含GLP
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1肽的片剂的方法，其中所获得的片剂具有增加的溶出速率，并且涉及通过所述方法获得的片剂及其在医学中的用途。
[0002]背景
[0003]方便且常用的给药方式是通过口服途径给药。通常，剂型包含活性药物成分(API)和辅料，辅料有助于确保药物到达其作用部位，防止不希望的分解，并且在一些情况下控制释放。为了发挥治疗作用，药物必须溶解在胃肠道的水性环境中。
[0004]口服剂型的有效性通常取决于药物在被吸收到循环中之前在胃肠道中溶解的固有能力。药物溶解度和溶出度是影响生物利用度的重要参数。溶出是指动态过程——涉及材料溶解到给定介质(例如，溶剂)中的动力学。从所得溶液的角度来看，溶出可通过在溶出期间溶液中的样品材料的时间
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浓度变化率来表征。与之相比，“溶解度”通常是指平衡条件(例如，热力学值)，特别是指在达到热力学平衡的条件下，有多少样品材料将溶解在给定介质中。一般而言，具有高溶解度的材料通常将比具有较低溶解度的材料显示出更快的溶出。然而，溶出特性与溶解度并非直接且特定地相关，并且通过查看溶出曲线(例如，除了总溶解度数据之外还)可以获得有价值的信息。
[0005]人GLP
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1和GLP
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1肽通常具有低生物利用度，并且它们在口服施用后的暴露量低。为了提高生物利用度，曾经使用了某些吸收促进剂(Am J Clin Nutr；2010年10月；92；810
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817；WO2010/020978；WO2012/080471；WO2013/189988；WO2013/139695)。然而，此类配制的口服GLP
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1肽仍需要在进食、饮水或服用其他口服药物之前一段时间服用，以确保活性成分得到吸收，例如在餐前30分钟服用口服GLP
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1肽司美格鲁肽，以确保最大效果。因此，仍然需要改善包含GLP
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1肽的这类片剂的吸收和生物利用度。

技术实现思路

[0006]在一些实施方案中，本专利技术涉及生产包含GLP
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1肽的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：a)喷雾干燥包含所述GLP
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1肽和进料溶液溶剂的进料溶液，其中该进料溶液的pH在约5至约10的范围内，或者其中该进料溶液的pH高于该GLP
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1肽的pI；以及b)将获得的GLP
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1肽粉末和可选的至少一种药学上可接受的辅料压缩成片剂。
[0007]在一些实施方案中，本专利技术涉及包含GLP
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1肽的片剂，其中所述GLP
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1肽通过本文限定的方法获得。
[0008]在一些实施方案中，本专利技术涉及通过本文所述的方法获得的口服剂型，如片剂，其用于医学，例如用于治疗糖尿病或肥胖症。在一些实施方案中，本专利技术涉及治疗糖尿病或肥胖症的方法，其包括向受试者施用通过本文限定的方法获得的口服剂型，如片剂。
附图说明
[0009]图1显示了在给定pH值下，通过喷雾干燥获得的包含司美格鲁肽的片剂的固有溶出试验的结果。
[0010]图2显示了在给定pH值下，通过喷雾干燥获得的包含化合物A的片剂的固有溶出试验的结果。*包含NaCl；
#
具有较大的颗粒；
##
具有较小的颗粒。
[0011]描述
[0012]许多药品和手术辅助产品含有干燥的原料药，这些原料药通常通过冷冻干燥从其液相干燥为其干燥相。
[0013]喷雾干燥包括将液体进料在热干燥气体中雾化成非常小的小液滴，导致小液滴急骤干燥成固体颗粒。然后例如使用旋风分离器和/或过滤袋，将颗粒从干燥气体中分离出来，作为最终的喷雾干燥产品。进料可以是溶液、悬浮液或乳液，所得产品可以被分类为粉末。这样的粉末可以被定义为包含固体离散颗粒；该粉末可以进一步由给定的大小、形状和形态来定义。微粒是粉末的子类，可以被定义为由较小的离散的第一颗粒组成的颗粒，这些第一颗粒聚集在一起形成新的第二颗粒或更大的聚集体。因此，在单个连续步骤中，喷雾干燥将液体进料转化为粉末。一旦液体被喷雾干燥，所得粉末就与许多在喷雾干燥过程中会分解基质的成分相容。
[0014]喷雾干燥的一个优点是它允许在较低温度下加工(如果需要)，并且还允许对工艺进行其他修改以进一步改善粉末性质。如果需要，还可以进一步配制喷雾干燥的粉末。特别是，可以将喷雾干燥的粉末配制成胶囊、片剂或其他任何固体剂型。诸如喷雾干燥粉末中的水分或残留溶剂水平、颗粒形态或大小以及粉末密度等性质可以在很大程度上控制到目标水平。更具体地，合适的喷雾干燥条件的选择对产品性质，即残留水含量、T
g
、颗粒大小和形态，以及蛋白质聚集和/或活化的程度具有重大影响。优化喷雾干燥工艺时要考虑的重要工艺变量是入口和出口温度、进料速率和雾化气体流速。
[0015]其他与喷雾干燥类似的技术包括冷冻干燥和真空干燥。为了冷冻干燥组合物，将其冷却直至其凝固，并置于减压下以使组合物中最易挥发的成分升华。固体残余物可以形成单一块体，其需要研磨以形成细粉。典型的冷冻干燥粉末包含多孔的、不规则形状的颗粒并且容易水合。生产冻干原料药的过程是分批过程，其通常持续数天，并且受冻干机尺寸容量的限制。这使整个干燥批次在相当长的时间内处于风险中，直到该过程完成。此外，所产生的冻干原料药为“饼”形式，其需要进一步的加工步骤，包括破碎、过筛和/或研磨以获得粉末。这些步骤可以降低干产品的效力和质量产率。术语“饼”或“固体饼”可指由冻干过程产生的多孔海绵结构样组合物。
[0016]有利地，使用喷雾干燥工艺代替冻干提供成本有效、连续且高容量的工艺，其中干产品直接以干粉形式而不是“饼”形式获得。由于冷冻干燥工艺的额外复杂性(例如在减压下运行设备)，通过冷冻干燥产生粉末的成本通常是喷雾干燥的大约两倍。此外，经喷雾干燥的材料通常采取均质粉末的形式，其吸湿性低于通过冷冻干燥获得的产品。
[0017]片剂中活性成分的溶出速率非常重要，以使活性成分可供吸收，从而能够发挥最大作用。溶出速率可以通过多种手段控制，例如通过导致活性成分的控制释放的辅料。其他技术利用pH依赖性，其中活性成分在某些pH值下被保留，而在其他pH值下释放。当获得增加的溶出速率时，活性成分在体内也被更快地吸收，这对患者是有益的，例如当需要在用餐前
服用口服剂型如片剂时。通过获得更快的溶出速率，发生更快的吸收，并且可以缩短从服用口服剂型如片剂到开始进餐的时间，从而提高可用性和患者的依从性。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.生产包含GLP
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1肽的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：a.喷雾干燥包含所述GLP
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1肽和进料溶液溶剂的进料溶液，其中所述进料溶液的pH在约5至约10的范围内，如在5
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10的范围内；b.将获得的GLP
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1肽粉末和可选的至少一种药学上可接受的辅料压缩成片剂。2.根据权利要求1所述的方法，其包括以下步骤：a.将所述GLP
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1肽溶解在所述进料溶液溶剂中，或者直接从纯化步骤获得溶液形式的所述GLP
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1肽；b.通过向所述进料溶液中添加非挥发性碱，将所述进料溶液的pH调节至约5至约10的pH，如5
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10范围内的pH；c.将所述进料溶液引入喷雾干燥器中并干燥所述GLP
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1肽；d.将获得的GLP
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1肽粉末和可选的至少一种药学上可接受的辅料压缩成片剂。3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用非挥发性碱将所述进料溶液的pH调节至高于所述GLP
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1肽的pI或pH 5
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10范围内的pH。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述非挥发性碱选自碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，例如1M氢氧化钠水溶液；缓冲液，如磷酸盐缓冲液、TRIS、乙酸盐缓冲液。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述GLP
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1肽为司美格鲁肽。6.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述GLP
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1肽为Nε27
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【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：