微生物制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提出了一种微生物制剂。该微生物制剂包括活性成分，所述活性成分为乳杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌和蜡样芽孢杆菌，所述微生物制剂的水分活度为0.03

【技术实现步骤摘要】
微生物制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及生物制品领域，具体的，涉及微生物制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]益生菌是通过定殖在人体内，改变宿主某一部位菌群组成的一类对宿主有益的活性微生物。多联微生态制剂水分活度的质量指标的控制不一。不同的菌不一样，对条件差异较大，现有技术没有报道不同微生物组合的药物制剂控制的最佳条件。根据微生物生理学原理，可知影响微生物菌粉贮存稳定性的关键要素是水分。
[0003]越来越需要找到合适的技术，以提高包封效率和益生菌的活力，同时提供满足质量要求的最终产品。包封技术在加工过程中维持益生菌的活力以及长期保存方面都有一定的局限性。因此，找到合适的系统进行细菌包封而不损失其生存能力至关重要。选择过程中包括的每个元素应考虑所有方面，以实现尽可能高的微生物生存力。
[0004]为了提高药效，在微生物常用剂型的基础上，还可以考虑在多种剂型、新途径和新方法等方面，进行药物制剂开发，从而使副作用进一步降低，病人用药的顺应性得到进一步改善，这也是新制剂开发研究的一个重要的方面。不同剂型的药物在体内转运过程及其血药浓度与时间的关系明显不同，其各自的起效时间、达峰时间、作用强度也随之各异。如何对药物新剂型进行合理性评价，不仅是新药审评过程中的一个重要方面，也是新药研发人员在开发过程中的难点。判断和评价药物新剂型合理性的一个基本标准就是这种新剂型相较原剂型而言，能够更好地为临床治疗服务。作为药物新剂型研究，应紧紧围绕临床需要，科学地、客观地选择剂型。
[0005]另外，改变剂型的一个目的就是提高不同年龄段患者的用药顺应性。对新剂型的选择应从服用方法、外观、形状、大小、色泽、嗅味等多方面去进行评价，这一点在儿科用药剂型的选择上尤其重要。应在把握儿童用药的质量和安全性的前提下，尽可能考虑儿童的生理和心理特点，选择和研发提高儿童服药顺应性的药物新剂型。
[0006]总之，对于药物新剂型选择以及质量指标的控制的合理与否，应从药物的理化性质及生物学性质、临床治疗需要、患者用药的顺应性、已有制剂的利弊权衡、市场开发前景等各方面进行综合评价与分析。只有这样，才能保证剂型选择以及质量指标的控制合理准确，减少药品研究资源浪费，降低药品评价与监管成本，这样才能更好地发挥药物新剂型在医疗卫生实践中的重要作用，推动医药科学技术的全面发展。
[0007]然而，现有技术没有针对不同微生物制剂剂型、不同辅料种类以及辅料之间的配比、制剂稳定性质量控制标准对微生态制剂质量稳定性控制关键指标的报道。因此，目前对于多联益生菌制剂的改进仍有持续的需求。

技术实现思路

[0008]本申请是基于专利技术人对以下问题的发现和认识所作出的：
[0009]专利技术人发现，水分含量和水分活度对微生物的生存能力具有显著影响。水分活度
(aw)和水分含量不仅会影响微生物制剂加工过程中微生物的生存能力，而且还会影响后续存储过程中微生物的生存能力。研究报道，如果制剂在干燥状态能够保持稳定性，水分活度不得超过0.25，水分含量应为4
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7％。但水分活度也不能太低，如当水分活度<0.1时，膜脂质的氧化又会降低微生物的生存力。通过本专利技术，专利技术人发现不同的制剂对微生物的保护作用不同，研究发现保护作用不同的根本原因是由于不同辅料的种类和不同辅料配比制备成的制剂形成的不同微环境影响不同菌的储藏稳定性。药物制剂不同剂型都有其特定的制备技术、适用范围和使用方法。改变剂型后，由于各种剂型的物质结构不同，载药形式不同，释药机理不同，给药途径不同，药物释放方式与速度不同，在微生物制剂研究过程中针对不同的微生态剂型，需要根据益生菌微生物自身的特性，同时结合制剂处方工艺特征，筛选能够使制剂稳定储藏的辅料配方，形成有利于不同菌稳定性储藏的微环境，从而实现微生态剂型在长期储存过程中活菌的稳定。
[0010]在制药领域，药物散剂的比表面积较大，易分散有利吸收、起效迅速、制备简便，外用对疮面有一定的机械性保护作用，口腔科、耳鼻喉科、伤科和外科多有应用，也适于小儿给药。但其易吸潮、药物成分化学活性增强而容易散失、氧化，在制备微生物散剂过程中，需要根据益生菌微生物自身的特性，同时结合制剂处方工艺特征，筛选能够使制剂稳定储藏的辅料配方，形成有利于不同菌稳定性储藏的微环境。
[0011]基于上述专利技术人所发现的微生物制剂的水分活度以及不同辅料种类及配比对微生物制剂稳定性影响的关键作用，在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种微生物制剂，根据本专利技术的实施例，所述微生物制剂包括活性成分，所述活性成分为乳杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌和蜡样芽孢杆菌，所述微生物制剂的水分活度为0.03
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0.20。根据本专利技术的实施例，所述微生物制剂的水分活度为0.1
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0.15，0.05
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0.1或0.15
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0.2。根据本专利技术实施例的微生物制剂相比于包括同样微生物的同样剂型的微生物制剂，在常温储藏条件下稳定性大大提高。
[0012]根据本专利技术的实施例，上述微生物制剂还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
[0013]根据本专利技术的实施例，所述微生物制剂的水分活度为0.04
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0.20，更优选地，0.05
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0.20。
[0014]根据本专利技术的实施例，所述乳杆菌为嗜酸乳杆菌或副干酪乳杆菌，所述双歧杆菌为婴儿双歧杆菌或动物双歧杆菌乳酸亚种。
[0015]根据本专利技术的实施例，所述副干酪乳杆菌的保藏号为CGMCC 19077。该株微生物的详细信息及特点参见201911419617.6专利，申请日为2019
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12
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31，该专利全文引入作为本申请的一部分。
[0016]根据本专利技术的实施例，所述粪肠球菌的保藏号为CGMCC No.19078。该株微生物的详细信息及特点参见201911419590.0专利，申请日为2019
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12
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31，该专利全文引入作为本申请的一部分。
[0017]根据本专利技术实施例的微生物制剂，所述副干酪乳杆菌对多种抗生素敏感，例如青霉素类(青霉素、氨苄西林、哌拉西林)、头孢菌素类(头孢克罗、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢呋新、头孢他啶、头孢噻吩、头孢哌酮)、大环内酯类(红霉素、阿奇霉素、克拉霉素)、四环素类(四环素、米诺环素、多西环素)、氨基糖苷类(大观霉素)、硝基呋喃类(呋喃妥因)、林可霉素
类(克林霉素)、利福霉素类(利福平)、碳青霉烯类(美洛培南)、氯霉素等；经过试验证明，该副干酪乳杆菌对于动物例如小鼠没有毒性，小鼠服用该菌株后健康存活，体重正常增加，符合益生菌的质量标准要求；该副干酪乳杆菌能够抵抗胃液的酸性环境(例如pH1.5～4.5的人工胃液环境下，该菌株存活状况良好)；该副干酪乳杆菌还能够抵抗肠道中的胆汁盐环境(例如在0.03～0.3％的胆汁盐浓度下，该菌存活状态良好)。专利技术所提供的副干酪乳杆菌可以在人体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种微生物制剂，所述微生物制剂呈散剂，其特征在于，包括活性成分，所述活性成分为乳杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌和蜡样芽孢杆菌，所述微生物制剂的水分活度为0.03
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0.20，优选地，0.04
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0.20，更优选地，0.05
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0.20。2.根据权利要求1所述的微生物制剂，其特征在于，所述乳杆菌为嗜酸乳杆菌或副干酪乳杆菌，所述双歧杆菌为婴儿双歧杆菌或动物双歧杆菌乳酸亚种。3.根据权利要求2所述的微生物制剂，其特征在于，所述副干酪乳杆菌的保藏号为CGMCC No.19077。4.根据权利要求1所述的微生物制剂，其特征在于，所述粪肠球菌的保藏号为CGMCC No.19078。5.根据权利要求1所述的微生物制剂，其特征在于，所述微生物制剂进一步包括辅料。6.根据权利要求5所述的微生物制剂，其特征在于，所述辅料包括选自填充剂、水分调节剂、酸味调节剂以及助流剂的至少之一。7.根据权利要求6所述的微生物制剂，其特征在于，所述填充剂包括选自海藻糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、脱脂奶粉、蔗果低聚糖至少之一；任选地，所述水分调节剂包括选自玉米淀粉、可溶性淀粉和马铃薯可溶性淀粉的至少之一；优选地，所述水分调节剂为可溶性淀粉；任选地，所述酸味剂包括选自枸橼酸和枸橼酸钠的至少之一；任选地，所述助流剂包括选自二氧化硅、轻质无水硅酸、滑石粉和硬脂酸镁至少之一；任选地，所述辅料进一步包括香精。8.根据权利要求7所述的微生物制剂，其特征在于，所述填充剂包括甘露醇和/或所述酸味剂包括枸橼酸，所述辅料包括水分调节剂。9.根据权利要求8所述的微生物制剂，其特征在于，所述助流剂在所述微生物散剂中的质量分数为不少于1.0％，优选地，质量分数为不少于1.5％，更优选地，质量分数为1.5％。10.根据权利要求8所述的微生物制剂，其特征在于，所述水分调节剂在所述微生物散剂中的质量分数为10％～30％，优选地，质量分数为20％，任选地，所述填充剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志明，胡义成，束妍，闫天文，张辉，
申请(专利权)人：杭州远大生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：