工业化合成全氟正戊烷的新工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种生产全氟戊烷(PFP)的新工业方法，且涉及其新的中间体化合物的制备，还涉及该新的中间体化合物本身及其在生产全氟戊烷(PFP)的方法中的用途。因此，本发明专利技术涉及生产化合物PFP(全氟戊烷)和/或化合物全氟化4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】工业化合成全氟正戊烷的新工艺


[0001]本专利技术涉及一种生产全氟戊烷(PFP)的新工业方法，且涉及其新的中间体化合物的生产，还涉及该新的中间体化合物本身及其在生产全氟戊烷(PFP)的方法中的用途。

技术介绍

[0002]全氟戊烷(PFP)或十二氟戊烷(UPAC名称)也以其INN/USAN名称全氟戊烷(Perflenapent)为人所知。
[0003]世界卫生组织非专利药名(International Nonproprietary Name，INN)是药品或活性成分的官方通用和非专利名称。美国药品通用名(United States Adopted Names，USAN)是分配给在美国销售的药品的唯一非专利名称。每个名称都由USAN委员会指定，该委员会由美国医师协会(American Medical Association，AMA)、美国药典委员会(United States Pharmacopeia，USP)和美国药师协会(American Public Health Association，APHA)共同发起。
[0004]全氟戊烷(PFP)(CAS号：678
‑
26
‑
2)是一种氟碳化合物(化学式C5F
12
；分子质量288.036g/mol)——戊烷的全氟化类似物，并且是在略高于室温下沸腾的液体(沸点28℃；25℃时的蒸汽压力为83.99kPa；25℃时的液体密度为1.63g/mL；25℃时的粘度为0.652mPA*s)。
[0005]全氟戊烷(PFP)具有多种生物医学应用，包括：用于压力定量吸入器的推进剂；微泡超声造影剂中的气态核心以及通过将纳米液滴转化为微米尺寸的气体微泡(声滴蒸发)的闭塞疗法。特别地，全氟戊烷(PFP)也用作血液代用品。
[0006]血液代用品又称人造血液或血液替代品，是一种用于模拟和实现生物血液某些功能的物质。它旨在提供一种输血的替代方法，即将血液或基于血液的产品从一个人输送到另一个人。目前，对于仅需要体积恢复的情况，有广泛可用的非血液体积扩张剂。
[0007]全氟化化合物特别是用作人造的血液代用品的全氟烷烃的性质长期以来是已知的，因为它们能非常好地溶解氧(O2)；例如，如G.Motta等人在Minerva Med(1983Jan 14；74(1
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2):1
‑
18)中或者N.Shnoy在Anaesthesist(1979；28(11),503
‑
10)中所公开的；以及D.D.Lawson等人在J.Fluorine Chemistry(第12卷第3期(1978),221
‑
236)中所公开(https://doi.org/10.1016/S0022
‑
1139(00)81587
‑
0)(“Methods for the estimation of vapor pressures and oxygen solubilities of fluo
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rochemicals for possible application in artificial blood formula
‑
tions.”)。
[0008]用全氟化碳溶解氧完全填充一个物种的肺的实验是众所周知的(参见例如“Shaffer,Thomas H.；Wolfson,Marla R.；Clark,Leland C.(Oct 1992),“Liquid ventilation”,Pediatric Pulmonology.14(2):102
–
109.doi:10.1002/ppul.1950140208”)。S.Sarkar在Indian J Crit Care Med.(2008Jul
‑
Sep；12(3):140
–
144)上发表了一篇最近的评论，可以在https://www.ijccm.org/doi/pdf/10.4103/0972
‑
5229.43685查找到。
[0009]特别地，全氟戊烷在溶解氧(O2)方面具有优异的性能，并且还用作药用表面活性剂，例如，如M.A.Kandatai等人在期刊Langmuir(2010 Apr 6；26(7):4655
–
4660)所公开的，如Sonus Pharmaceutical在US5558854(1996)中所公开的作为造影剂。
[0010]由于2020年全球大流行的冠状病毒，人造血液重获得了巨大关注，用于治疗患有严重长度缺陷和呼吸问题的患者。
[0011]不幸的是，由于部分全氟化化合物毒性很大，合成并最终纯化全氟化化合物以达到可接受的质量用于在人类中使用通常是非常具有挑战性的，而且由于不完全的氟化反应和/或由于化学反应的选择性太低，或者仅仅由于使用不纯的原料，有时甚至不可能用于人类。
[0012]因此，纯度是在人类中用于药物应用的关键参数，且有时需要花费更多的精力来纯化(原料、中间体和/或产物)，而不是合成本身。
[0013]现有的制备全氟化化合物的主要技术是通过所谓的调聚反应(在催化反应中，线性二聚1,3
‑
二烯的同时加入亲核体，已经形成C
‑
F键)，调聚反应通常总是产生具有不同链长的化合物的混合物，或者通过在作为溶剂的HF中电解氟化(电化学氟化，在电极上局部原位产生F2)，缺点是例如，由于电力消耗而导致原料昂贵，通常由于不完全的氟化和/或C
‑
C键断裂而导致的选择性低。此外，一方面，由于需要纯化，电解氟化中可实现的产率相当低，并且可实现的转化率也很低，因为有机材料经常沉积在电极上，从而可能导致反应停止。此外，电解氟化仅以分批方式进行。
[0014]全氟戊烷(PFP)是用作人造血液、推进剂、传热流体和用于哮喘喷雾的计量剂量的吸入器中的主要候选物。
[0015]已知的全氟戊烷(PFP)制备方法是通过六氟丙烯(HFP)和四氟乙烯(TFE)的调聚，然后将氟(F2)加成到双键上的两步法，例如，如Asahi Glass在EP967191(1999)中所公开的：
[0016][0017][0018]例如，杜邦的专利US5268122(1993)中也已经描述了六氟丙烯(HFP)与四氟乙烯(TFE)的反应，在实施例C中以良好的产率且作为比例为11:89的全氟
‑2‑
戊烯(PFPe)顺式/
反式异构体中间体，但是没有给出Al
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催化剂(由AlCl3+HF制备)的纯度和寿命；可以预计Al催化剂为一次性使用，因为已知氧化铝基催化剂吸收“F
‑
原子”并变得失活。除了调聚催化剂寿命的技术缺陷外，工业规模上可达到的PFP纯度是该次序的另一个缺陷。当然，已知TFE和HFP一旦被活化，特别是存在Lewis酸如AlCl
x...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于生产具有式(I)的化合物PFP(全氟戊烷)的方法，所述化合物PFP从选自下组中的原料化合物开始生产：(a)式(II)的4
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甲基丁内酯，以及(b)式(III)的乙酰丙酮化合物，其中在式(III)中，相互独立地，X是0～3的整数，且Y是0～3的整数；并且其中所述方法在耐受单质氟(F2)和氟化氢(HF)的反应器或反应器系统中进行，并且所述方法包括步骤：(i)利用单质氟(F2)作为气态氟化剂的直接氟化反应，以及(ii)利用选自下组中的氟化剂作为氟化剂的氟化反应：SF4(四氟化硫)，商业氟化剂如DAST、Deoxo
‑
Fluor、Xtal
‑
Fluor(M/E)、Fluorlead和PhenoFluor，优选SF4作为氟化剂；并且其中(A)如果所述原料是(a)式(II)的4
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甲基丁内酯，则第一方法步骤是利用单质氟(F2)作为气态氟化剂的所述直接氟化反应(i)，以产生氟化中间体化合物(A)；并且第二方法步骤是利用选自下组中的氟化剂作为氟化剂的所述氟化反应(ii)：SF4，商业氟化剂如DAST、Deoxo
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Fluor、Xtal
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Fluor(M/E)、Fluorlead和PhenoFluor，优选SF4作为氟化剂，其中所述氟化中间体化合物(A)进一步被氟化产生具有所述式(I)的所述化合物PFP(全氟戊烷)；(B)如果所述原料是(b)式(III)的乙酰丙酮化合物，则第一方法步骤是利用选自下组中的氟化剂作为氟化剂的所述氟化反应(ii)以产生氟化中间体化合物(B)：SF4，商业氟化剂如DAST、Deoxo
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Fluor、Xtal
‑
Fluor(M/E)、Fluorlead和PhenoFluor，优选SF4作为氟化剂；且第二方法步骤是利用单质氟(F2)作为气态氟化剂的所述直接氟化反应(i)，其中所述氟化中间体化合物(B)进一步被氟化产生具有所述式(I)的所述化合物PFP(全氟戊烷)。2.根据权利要求1所述的用于生产具有式(I)的化合物PFP(全氟戊烷)的方法，其中所述化合物PFP是从原料化合物(a)式(II)的4
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甲基丁内酯开始生产的。3.根据权利要求1所述的用于生产具有式(I)的化合物PFP(全氟戊烷)的方法，其中所述化合物PFP是从是(b)式(III)的乙酰丙酮的原料化合物开始生产的。
4.根据权利要求3所述的用于生产具有式(I)的化合物PFP(全氟戊烷)的方法，其中是(b)乙酰丙酮的所述原料化合物选自下组：1,1,1
‑
三氟
‑
2,4
‑
戊二酮(三氟乙酰丙酮；TFAA)和六氟乙酰丙酮(HFAA)。5.根据权利要求1所述的用于生产具有式(I)的化合物PFP(全氟戊烷)的方法，其中所述氟化反应(ii)的方法步骤是利用SF4作为氟化剂来进行的。6.根据权利要求1所述的用于生产具有式(I)的化合物PFP(全氟戊烷)的方法，其中所述化合物PFP是从原料化合物(a)式(II)的4
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甲基丁内酯开始生产的；且其中氟化反应(ii)的方法步骤是利用SF4作为氟化剂来进行的。7.一种生产具有式(IV)的全氟化内酯化合物的方法，所述全氟化内酯化合物是全氟化4
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甲基丁内酯，其中所述全氟化4
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甲基丁内酯化合物是从具有式(II)的原料化合物起始生产的，所述具有式(II)的原料化合物是4
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甲基丁内酯，并且其中所述方法是在耐受单质氟(F2)且耐受氟化氢(HF)的反应器或反应器系统中进行的，所述方法包含利用单质氟(F2)作为气态氟化剂的直接氟化反应(i)，以产生式(IV)的全氟化4
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甲基丁内酯化合物，所述式(IV)的全氟化4
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甲基丁内酯化合物是全氟化4
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甲基丁内酯。8.一种具有式(IV)的全氟化内酯化合物，其是全氟化4
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甲基丁内酯，9.具有式(IV)的全氟化内酯化合物在生产具有式(I)的化合物PFP(全氟戊烷)中的用途，所述全氟化内酯化合物是全氟化4
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甲基丁内酯，
10.一种生产具有式(I)的化合物PFP(全氟戊烷)的方法，其中所述化合物PFP是从具有式(IV)的全氟化内酯化合物开始生产的，所述具有式(IV)的全氟化内酯化合物是全氟化4
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甲基丁内酯，其中所述方法在耐受单质氟(F2)且耐受氟化氢(HF)的反应器或反应器系统中进行，且所述方法包含利用选自下组的氟化剂作为氟化剂的氟化反应(ii)以产生具有式(I)的所述化合物PFP(全氟戊烷)：SF4，商业氟化剂如DAST、Deoxo
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Fluor、Xtal
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Fluor(M/E)、Fluorlead和PhenoFluor，优选SF4。11.根据权利要求10所述的生产具有式(I)的化合物PFP(全氟戊烷)的方法，其中所述氟化反应(ii)是利用SF4作为氟化剂来进行的。12.根据权利要求5或权利要求11中任一项所述的生产具有式(I)的化合物PFP(全氟戊烷)的方法，其中所述氟化反应(ii)是利用SF4作为氟化剂且在作为溶剂的HF(氟化氢)中来进行的。13.根据权利要求5或权利要求11中任一项所述的生产具有式(I)...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔桅龙，罗伟棻，丁荣文，
申请(专利权)人：福建永晶科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：