一种HER2小分子抑制剂图卡替尼的制备方法技术

本发明专利技术提出一种HER2小分子抑制剂图卡替尼的制备方法。相对于现有技术，本发明专利技术的发明专利技术人在步骤(4)中，创新性地采用催化剂Pd(acac)2和配体L进行氨基化反应，反应位点单一，具有产率高的优点。本发明专利技术所述的合成路线及制备方法，其具有反应步骤短、每步反应位点单一、产率高的优势，同时，本发明专利技术所述的制备方法，其反应的后处理简单、纯化步骤中只采用打浆纯化即可，而避免使用昂贵的柱层析纯化，直接降低了反应成本，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。作性。

【技术实现步骤摘要】
一种HER2小分子抑制剂图卡替尼的制备方法


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体地，涉及一种HER2小分子抑制剂图卡替尼的制备方法。

技术介绍

[0002]图卡替尼(Tucatinib，研发代号ARRY
‑
380、ONT
‑
380，商品名Tukysa)是一种小分子口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有优秀的靶向选择性。2020年4月18日，美国FDA批准西雅图遗传学公司(Seattle Genetics)开发的选择性HER2抑制剂图卡替尼上市，其与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于治疗手术无法切除或转移性经治晚期HER2阳性乳腺癌成人患者。
[0003]图卡替尼的化学结构如式I所示：
[0004][0005]然而，目前针对图卡替尼的制备方法仍有待改进。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种HER2小分子抑制剂图卡替尼的制备方法。相对于现有技术，本专利技术的专利技术人在步骤(4)中，创新性地采用催化剂Pd(acac)2和配体L进行氨基化反应，反应位点单一，具有产率高的优点。本专利技术所述的合成路线及制备方法，其具有反应步骤短、每步反应位点单一、产率高的优势，同时，本专利技术所述的制备方法，其反应的后处理简单、纯化步骤中只采用打浆纯化即可，而避免使用昂贵的柱层析纯化，直接降低了反应成本，有效提高了反应的总收率和工业化操作性。
[0007]在本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种式I所示化合物图卡替尼的制备方法。根据本专利技术的实施例，该制备工艺包括：
[0008](1)使式1所示化合物和K2CO3、式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
[0009](2)使式3所示化合物与钯/碳和氢气接触，以便获得式4所示化合物；
[0010](3)使式4所示化合物和K2CO3、式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
[0011](4)使式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·
3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，
[0012][0013]专利技术人发现，利用本专利技术所述的制备工艺，其采用价格便宜的商售化合物作为起始原料，经过卤代反应、硝基还原、卤代反应、氨基化后，即可快速、有效地制备获得式I所示化合物图卡替尼。
[0014]在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
[0015]在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0016]根据本专利技术的实施例，上述制备式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
[0017]根据本专利技术的实施例，本专利技术所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
[0018]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物和K2CO3、式2所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
[0019]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物和K2CO3加入搅拌中的DMF中混合，再缓慢滴加含式2所示化合物和DMF的混合液，升温搅拌反应，反应毕，进行后处理，将析出的固体过滤收集后，进行搅拌打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式3所示化合物。由此，可以提升式1所示化合物、K2CO3、与式2所示化合物接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
[0020]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物的摩尔
比为1:(1～1.3):(1～1.2)，优选式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物的摩尔比为1:1.1:1.1。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
[0021]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触搅拌的反应时间为1.5～2.5h，优选式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触搅拌的反应时间为2小时。由此，可以提升式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
[0022]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触搅拌升温的反应温度为90℃～105℃，优选式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物升温至100℃搅拌反应。由此，可以提升式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
[0023]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，所述打浆纯化采用体积比为3:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂。
[0024]根据本专利技术的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物(15.36g,100mmol)和K2CO3(15.20g,110mmol)加入搅拌中的DMF(240mL)中混合，再缓慢滴加含式2所示化合物(16.85g,110mmol)和DMF(40mL)的混合液，升温至100℃搅拌反应2h，反应毕，将反应液倒入水(300mL)中，将析出的固体过滤收集后，用体积比为3:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂(150mL)搅拌打浆纯化30min，过滤固体，干燥后得到式3所示化合物，得量24.89g，收率92.1％。
[0025]根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与Pd/C的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式3所示化合物与Pd/C接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
[0026]根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：向式3所示化合物和有机溶剂中加入Pd/C，用氢气在真空下置换数次后，反应液在氢气氛围下保持20～30℃搅拌1～2h，TLC显示原料完全消耗后将反应液过滤除去Pd/C，滤液浓缩至干，得到式4所示化合物。由此，可以提升式3所示化合物与Pd/C接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物图卡替尼的制备方法，其特征在于，包括：(1)使式1所示化合物和K2CO3、式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；(2)使式3所示化合物与钯/碳和氢气接触，以便获得式4所示化合物；(3)使式4所示化合物和K2CO3、式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；(4)使式6所示化合物、式7所示化合物、K3PO4·
3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，将式1所示化合物和K2CO3加入搅拌中的DMF中混合，再缓慢滴加含式2所示化合物和DMF的混合液，升温搅拌反应，反应毕，进行后处理，将析出的固体过滤收集后，进行搅拌打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式3所示化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物的摩尔比为1:(1～1.3):(1～1.2)，优选式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物的摩尔比为1:1.1:1.1；任选地，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触搅拌的反应时间为1.5～2.5h，优选式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触搅拌的反应时间为2小时；任选地，在步骤(1)中，式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物接触搅拌升温的反应温度为90℃～105℃，优选式1所示化合物、K2CO3、式2所示化合物升温至100℃搅拌反应；任选地，在步骤(1)中，所述打浆纯化采用体积比为3:1的石油醚/乙酸乙酯组成的混合溶剂。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：向式3所示化合物和有机溶剂中加入Pd/C，用氢气在真空下置换数次后，反应液在氢气氛围下保持20～30℃搅拌1～2h，TLC显示原料完全消耗后将反应液过滤除去Pd/C，滤液浓缩至干，得到式4所示化合物。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式3所示化合物与Pd/C的质量比为1:(0.025～0.1)，优选式3所示化合物与Pd/C的质量比为1:0.1；
任选地，在步骤(2)中，所述有机溶剂为选自C1
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C3的直链或者支链醇，优选所述有机溶剂为选自甲醇、乙醇的至少一种；任选地，在步骤(2)中，所述式3所示化合物与有机溶剂的质量体积比为1：(8～50)。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：室温下，将式4所示化合物和K2CO3加入搅拌中的DMF中混合，再缓慢滴加含式5所示化合物和DMF的混合液，升温搅拌反应，反应毕，进行后处理，将析出的固体过滤收集后，进行搅拌打浆纯化，过滤固体，干燥后得到式6所示化合物。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.0～1.2)，优选式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物的摩尔比为1:1.2:1.0；任选地，在步骤(3)中，式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物接触搅拌的反应时间为45分钟～1.5h，优选式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物接触搅拌的反应时间为1小时；任选地，在步骤(3)中，式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物接触搅拌升温的反应温度为70℃～90℃，优选式4所示化合物与K2CO3、式5所示化合物升温至80℃搅拌反应；任选地，在步骤(3)中，所述打浆纯化采用体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：向式6所示化合物和二氧六环搅拌的混合液中，依次加入式7所示化合物、K3PO4·
3H2O、Pd(acac)2和式8所示化合物，反应液在室温下、真空下置换N2数次后，升温搅拌反...

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书三页说明书九页，
申请(专利权)人：武汉九州钰民医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：