用于LAG-3/PD-L1双特异性抗体的施用的剂量方案制造技术

本申请涉及用于结合程序性死亡

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于LAG
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3/PD
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L1双特异性抗体的施用的剂量方案


[0001]本专利技术涉及用于结合程序性死亡
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配体1(programmed death
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ligand 1，PD
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L1)和淋巴细胞活化基因3(lymphocyte
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activation gene 3，LAG
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3)的抗体分子的施用的剂量方案(dosage regimes)及它们在人类患者癌症的治疗中的医学用途。本专利技术还提供用于预测人类患者对抗体进行响应的可能性的预后性阈值。

技术介绍

[0002]癌症是一种复杂的疾病，对于癌症而言仍然存在明显未满足的需求。近年来，宿主免疫系统与肿瘤之间的互作已经成为强烈非临床评定和临床评定的领域。肿瘤浸润淋巴细胞(tumour infiltrating lymphocytes，TILs)有能力控制肿瘤细胞生长，并且新出现临床证据表明TILs增加的患者具有良好的预后。总体上，T细胞在对癌症的免疫防御中发挥主要作用并且T细胞活化的调节由T细胞、肿瘤细胞与肿瘤微环境之间刺激性和抑制性配体
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受体相互作用的复杂互作介导，在该肿瘤微环境中肿瘤细胞充当免疫抑制的关键介体。
[0003]对抵消肿瘤细胞的免疫抑制活性的免疫检查点抑制剂(checkpoint inhibitor)的开发，代表了在临床肿瘤学实践中快速增长的治疗的途径，并且靶向PD
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1/PD
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L1(PD
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1配体)的免疫检查点抑制剂已经展示了一些显著的抗肿瘤活性迹象。约20％的用单药疗法治疗的患者实现了具有深入而持久的响应的临床获益。但是，大部分患者似乎需要联用方案以克服对癌症免疫疗法的原发性、适应性和获得性耐药性，其中原发性耐药性已经划归为从未对该疗法响应并且因此进展的癌症，获得性耐药性已经划归为尽管最初对该疗法响应，但最终进展的癌症，并且适应性耐药性已经划归为对该疗法演变出耐药性机制的癌症，这种适应性耐药性可能临床上表现为原发性或获得性耐药性(Sharma等人,2017)。对PD
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1/PD
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L1疗法耐药性的确立是复杂且多因素的，包括环境和遗传因素、个体疾病史以及先前疗法的效果(Sharma等人,2017)。
[0004]淋巴细胞活化基因3(LAG
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3)是对免疫检查点抑制剂的原发性耐药性和潜在的获得性耐药性的关键介体之一，并且在出现复发或对抗PD
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1/PD
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L1疗法难治的重度预治疗的晚期黑素瘤患者中的首个抗体联用研究显示了这个群体中克服PD
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(L)1耐药性的早期证据。
[0005]WO2017/220569 A1(F
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star Delta Limited)中描述了用于癌症的治疗的单特异性抗PD
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1/PD
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L1和抗LAG
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3抗体的联合施用的优越方法，所述文献公开了涵盖了用于PD
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L1和LAG
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3二者的结合位点的双特异性抗体，包括抗体FS118。FS118是一种双特异性IgG1(148,247Da)单克隆抗体，FS118包含Fc区内的LAG
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3抗原结合位点和用于PD
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L1的Fab结合位点，并且FS118以同等高的亲和力来靶向人PD
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L1(hPD
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L1)和人LAG
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3(hLAG
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3)、并且呈现出对LAG
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3和PD
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L1介导的T细胞活化抑制作用的阻断。这个特征和经由LAG
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3和PD
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L1的双重靶向来增强T细胞与肿瘤细胞之间的桥接(bridging)的能力以及使定位于肿瘤微环境内部的能力是FS118的独特属性，这些独特属性有望驱动FS118强力的抗肿瘤活性。
[0006]具体地，淋巴结中的活化T细胞表达LAG
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3且抗LAG
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3/PD
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L1双特异性抗体(如，
LAG
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3with FS118,a unique bispecific antibody,induces CD8+T
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cell activation and modulates the tumour microenvironment to promote antitumour immune responses(用独特双特异性抗体FS118对PD
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L1和LAG
‑
3的双重阻断来诱导CD8+T细胞活化并且调节肿瘤微环境以促进抗肿瘤免疫响应),Cancer Research,2018年7月,第78卷,第13期增刊；P2399 A LAG
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3/PD
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L1 mAb
2 can overcome PD
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L1
‑
mediated compensatory upregulation of LAG
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3induced by single
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agent checkpoint blockade(一种可以克服PD
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L1介导的受单一药物检查点阻断作用诱导的LAG
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3代偿性上调的LAG
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3/PD
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L1 mAb2)，Faroudi等人,American Association for Cancer Research(AACR)Annual Meeting 2019,29March
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03April 2019,Atlanta,Georgia,USA(美国癌症研究协会(AACR)2019年3月29日
–
2019年4月3日年度会议，美国佐治亚州亚特兰大市))。
[0011]然而，尽管与FS118替代物mLAG
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3/mPD
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L1双特异性抗体有关的数据有力地指示了FS118分子本身将在人体中是治疗上有效，但所用的小鼠模型在预测人的具体治疗剂量方面具有缺陷。具体地说，替代物mLAG
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3/mPD
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L1双特异性抗体具有人IgG1主链，该人IgG1主链将天然引起小鼠中强力免疫原性响应以及抗药物抗体(anti
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drug antibodies，ADAs)的产生。因此，本领域普通技术人员将不会合理地期望，小鼠中所使用的有效剂量将在NHP中及最终在人体中是有效的。
[0012]迄今尚未获得关于LAG
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3/PD
‑
L1抗体(包括本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗人类患者中癌症的方法的抗体分子，所述抗体分子结合程序性死亡配体1(PD
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L1)和淋巴细胞活化基因3(LAG
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3)，其中，所述抗体分子包含SEQ ID NO:1中列出的重链序列、以及SEQ ID NO:2中列出的轻链序列；并且其中，所述方法包括每周一次以3mg至20mg每千克所述患者的体重的剂量向所述患者施用所述抗体分子。2.一种治疗人类患者中癌症的方法，其中，所述方法包括向患者施用治疗有效量的抗体分子，所述抗体分子结合PD
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L1和LAG
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3，其中，所述抗体分子包含SEQ ID NO:1中列出的重链序列、以及SEQ ID NO:2中列出的轻链序列；并且其中，所述方法包括每周一次以3mg至20mg每千克所述患者的体重的剂量向所述患者施用所述抗体分子。3.根据权利要求1或2所述的用途或方法的抗体分子，其中，所述方法包括以10mg至20mg每千克所述患者的体重的剂量施用所述抗体分子。4.根据权利要求1或3中任一项所述的用途或方法的抗体分子，其中，所述方法包括以10mg每千克所述患者的体重的剂量施用所述抗体分子。5.根据权利要求1或2所述的用途或方法的抗体分子，其中，所述方法包括以210mg至1400mg的剂量向所述患者施用所述抗体分子。6.根据权利要求1至3、或5中任一项所述的用途或方法的抗体分子，其中，所述方法包括以700mg至1400mg的剂量向所述患者施用所述抗体分子。7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途或方法的抗体分子，其中，所述方法包括以700mg的剂量向所述患者施用所述抗体分子。8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途或方法的抗体分子，其中，所述肿瘤对用一种或多种检查点抑制剂的治疗是难治的、在用一种或多种检查点抑制剂治疗期间或之后复发，或对用一种或多种检查点抑制剂的治疗有响应。9.根据权利要求8所述的用途或方法的抗体分子，其中，所述免疫检查点抑制剂是程序性细胞死亡蛋白1(PD
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1)或PD
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L1抑制剂。10.一种用于治疗人类患者中癌症的方法的抗体分子，所述抗体分子结合PD
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L1和LAG
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3，所述人类患者已经经受既往抗PD
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1或抗PD
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L1疗法的治疗，所述抗体分子包含SEQ ID NO:1中列出的重链序列、以及SEQ ID NO:2中列出的轻链序列；其中，所述患者的肿瘤已经被确定为相对于所述既往抗PD
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1或抗PD
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L1疗法具有获得性耐药性表型，并且其中，具有获得性耐药性表型的肿瘤是对用所述既往抗PD
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1或抗PD
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L1疗法的治疗显示完全或部分响应、或在经受用所述既往抗PD
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1或抗PD
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L1疗法的治疗时显示病情稳定超过3个月的肿瘤。11.一种治疗人类患者中癌症的方法，所述人类患者已经经受既往抗PD
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1或抗PD
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L1疗法的治疗，所述方法包括向患者施用治疗有效量的抗体分子，所述抗体分子结合PD
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L1和LAG
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3、并且包含SEQ ID NO:1中列出的重链序列和SEQ ID NO:2中列出的轻链序列；其中，患者的肿瘤已经被确定为相对于所述既往抗PD
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1或抗PD
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L1疗法具有获得性耐
药性表型，和其中，具有获得性耐药性表型的肿瘤是对用所述既往抗PD
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1或抗PD
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L1疗法的治疗显示完全或部分响应、或在经受用所述既往抗PD
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：米歇尔，
申请(专利权)人：F星治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：