一种3，4-二甲基吡唑的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种3，4

【技术实现步骤摘要】
一种3，4
‑
二甲基吡唑的合成方法


[0001]本专利技术属于药物中间体合成领域，具体地说是涉及3，4
‑
二甲基吡唑的合成方法。

技术介绍

[0002]3，4
‑
二甲基吡唑是重要的医药、农药及材料中间体，可以用来合成血浆促激素抑制剂、IAP抑制剂、CRF受体抑制剂及MAGL抑制剂等结构，被广泛应用于抗癌、糖尿病、心血管、抗菌及镇静类药物中，大量的氮肥硝化抑制剂是以3，4
‑
二甲基吡唑为主要结构进行优化改良，其中3,4
‑
二甲基吡唑磷酸盐(DMPP)是由德国BASF研制的一种高效、安全、无毒和廉价的氮肥硝化抑制剂，该产品已大规模应用于农业生产，因此也被称为二十一世纪最具发展前景的新一代缓释肥料，也被认为是目前最好的氮肥增效剂，具有广阔的应用前景。
[0003]现有技术中，对于3，4
‑
二甲基吡唑的制备，专利US5569769公开了2
‑
甲基
‑2‑
丁烯醛为原料，先与水合肼反应生成3，4
‑
二甲基
‑
3，4
‑
二氢
‑
1H
‑
吡唑，再在浓硫酸中在碘化钠的催化作用下高温制备3，4
‑
二甲基吡唑的方法，该方法由于原料2
‑
甲基
‑2‑
丁烯醛价格昂贵，且容易发生聚合反应，大量浓硫酸的使用，对于设备的要求较高，三废处理成本高等限制，不利于产业化，且生产成本过高。
[0004]专利US6022979报道的生产过程是以丁酮和甲酸甲酯为起始原料在甲醇钠溶液中得中间体，或者在高压釜中用丁酮与一氧化碳经高压反应制得中间体，再分离出该中间体和一水合肼(100％)在硫酸溶液中反应生产3，4
‑
二甲基吡唑，未见其报道3，4
‑
二甲基吡唑磷酸盐的制备方法，该反应使用的原料一水合肼(100％)价高难得，极易发生副反应，并且副反应产物3
‑
乙基吡唑难与产品分离，导致产品纯度不高，收率偏低(40～65％)。
[0005]中国专利申请CN102911119A中使用2
‑
丁酮和多聚甲醛为起始原料，在酸的催化作用下生成3
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
酮，与水合肼反应后在碱性环境中用双氧水氧化脱氢制备3，4
‑
二甲基吡唑。该方法中的3
‑
甲基
‑3‑
丁烯
‑2‑
酮容易聚合，不易保存，而且操作步骤复杂，无法连续化生产，生产效率低下，且大规模使用双氧水进行氧化反应具有较高的危险性。
[0006]中国专利申请CN109651252A公开了制备3,4二甲基吡唑及其磷酸盐和金属有机配合物的方法，包括：(1)在催化剂的作用下，使异戊二烯与水接触，得到甲基异丙基酮；(2)使所述甲基异丙基酮在硫酸和碘化物的作用下与水合肼接触，得到3,4二甲基吡唑。

技术实现思路

[0007]为了克服现有技术存在的不足，本专利技术提供了一种3，4
‑
二甲基吡唑的合成方法，该方法具有原料便宜易得、成本低，工艺稳定性高，绿色环保等优点。
[0008]为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案为：
[0009]本专利技术涉及一种3，4
‑
二甲基吡唑的合成方法，包括下述步骤：
[0010](1)2
‑
丁酮、一氧化碳和醇盐在20～70℃反应得到2
‑
甲基
‑3‑
氧代丁醛钠；
[0011](2)2
‑
甲基
‑3‑
氧代丁醛钠、水合肼和酸在20～30℃环合得3，4
‑
二甲基吡唑。
[0012]本专利技术的合成方法的反应式示例如下：
[0013][0014]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述醇盐选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾，叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。
[0015]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述一氧化碳为0.5～4.0Mpa。
[0016]在本专利技术的另一个优选实施方式中，所述步骤(1)的反应是在催化剂的作用下完成的，所述催化剂选自咪唑、吡啶、1
‑
烷基
‑3‑
甲基咪唑四氟硼酸盐中的一种或几种，所述烷基为正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、正己基中的一种或几种的组合；优选地，所述催化剂选自1
‑
烷基
‑3‑
甲基咪唑四氟硼酸盐。
[0017]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述步骤(1)的反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂选自C1～C4的醇中的一种或者多种的组合。
[0018]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述步骤(1)反应完成之后还包括：加入析料溶剂进行析料以及过滤的步骤，所述的析料溶剂为正己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或几种。
[0019]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述步骤(2)使用的酸为硫酸、盐酸、磺酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种或几种。
[0020]在本专利技术的一个优选实施方式中，上述步骤(1)中，2
‑
丁酮和醇盐的投料物质的量的比为1.0：1.0～2.0,优选为1.0：1.0～1.3。催化剂与2
‑
丁酮的投料重量的比为0.01～0.1：1.0。一氧化碳的压力为0.5Mpa～4.0Mpa，优选为0.5Mpa～1.0Mpa。反应温度为20～70℃，优选为25～35℃。所述的步骤(1)使用的有机溶剂优选为乙醇，所述的醇盐优选为乙醇钠，有机溶剂的质量用量为醇盐质量的4.0～6.0倍。析料溶剂优选正庚烷，析料溶剂的质量用量为2
‑
丁酮质量的3.0～5.0倍。
[0021]特别优选的，本专利技术具体推荐所述步骤(1)按照如下进行：在高压反应釜中，加入有机溶剂,依次加入碱、丁酮、催化剂，关闭反应釜，保持一氧化碳压力保持0.5Mpa～1.0Mpa，内温28～32℃，反应至压力恒定，反应时间约4～6小时。反应结束后，向反应釜内泵入析料溶剂，保持25～30℃，搅拌1小时，过滤，得2
‑
甲基
‑3‑
氧代丁醛钠。
[0022]上述步骤(2)中，2
‑
甲基
‑3‑
氧代丁醛钠和水合肼的投料物质的量的比为1.0：1.0～2.0，优选为1.0：1.0～1.3。2
‑
甲基
‑3‑
氧代丁醛钠与酸的投料物质的量的比为1.0：1.2～2.0，优选为1.0：1.2～1.5。溶解2
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甲基
‑3‑
氧代丁醛钠的水量优选为固体质量的5倍。
[0023]特别优选的，本专利技术具体推荐所述步骤(2)按照如下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3，4
‑
二甲基吡唑的合成方法，包括下述步骤：(1)2
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丁酮、一氧化碳和醇盐在20～70℃反应得到2
‑
甲基
‑3‑
氧代丁醛钠；(2)2
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甲基
‑3‑
氧代丁醛钠、水合肼和酸在20～30℃环合得3，4
‑
二甲基吡唑。2.根据权利要求1所述的合成方法，所述醇盐选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾，叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的合成方法，所述一氧化碳的压力为0.5Mpa～4.0Mpa。4.根据权利要求1所述的合成方法，所述步骤(1)的反应是在催化剂的作用下完成的，所述催化剂选自咪唑、吡啶、1
‑
烷基
‑3‑
甲基咪唑四氟硼酸盐中的一种或几种，所述烷基为正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、正己基中的一种或几种的组合；优选地，所述催化剂选自1
‑
烷基
‑3‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾海宁，徐洪顺，吴政杰，余永志，
申请(专利权)人：浙江本立科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：