一种喹诺酮关键中间体绿色合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及化学领域，具体涉及一种喹诺酮关键中间体绿色合成工艺，直接以胺交换副产物盐酸二甲胺水溶液为原料，在催化剂作用下胺化合成N,N‑二甲氨基丙烯酸酯，进一步的以取代苯甲酰氯和N,N‑二甲氨基丙烯酸酯作为原料，经缩合、胺交换一锅法合成喹诺酮中间体胺化物，合成工艺简单，反应收率高、杂质少，同时缩合反应接近等摩尔反应，与伯胺的胺交换为等摩尔反应，使用的三烷基胺、醇等均回收套用。

【技术实现步骤摘要】
一种喹诺酮关键中间体绿色合成工艺
本专利技术涉及化学领域，具体涉及一种喹诺酮关键中间体绿色合成工艺。
技术介绍
喹诺酮类抗菌药已广泛用于我国医药领域。喹诺酮类抗菌素杀菌谱广，毒副作用小，且价格适中，为近年发展较快的一类抗菌素。我国已开发并投入量产的喹诺酮类抗菌素主要有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，约占国内喹诺酮类抗菌素的总产量的98％。喹诺酮类一般由含氟苯环合成含氟喹啉类化合物后与哌嗪(或甲基哌嗪)缩合而得。我国是世界含氟药物和中间体产能最大的国家之一。其中间体N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯主要由德国拜耳公司上世纪80年代开始大量研究，并最终应用在莫西沙星的生产上。各种酰氯与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯缩合、胺交换、环合、缩哌生产各类喹诺酮，基本主线在上世纪80年代即有文献及公开报道。应用取代氨基丙烯酸酯合成喹诺酮的报道最早出现在1946年的JACS。N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯合成最早见于1932年的德国AnnalesdeChimie,报道中使用3-羟基丙烯酸乙酯钠盐与二甲胺盐酸盐在无水乙醇中反应，反应时间长(7-8小时),收率低(41％)，后处理困难。Dynamit-Nobel诺贝尔火药公司(德国)于1988年获得美国专利US4772711，使用3-羟基丙烯酸乙酯钠盐与二甲胺盐酸盐在水中20-30度下反应，反应快，收率最高达到75％。所使用的3-羟基丙烯酸乙酯钠盐可以是一氧化碳或者甲酸酯与乙酸酯在醇钠下反应而成。德国拜耳公司1991年获得美国专利US5030747，专利中指出诺贝尔公司以水为溶剂反应虽然2小时完成，但产物很难从体系中分离，损失很大。而且反应物3-羟基丙烯酸乙酯在水中很快降解，必须将两者之间的接触降至最低，对反应及工艺上造成很大的困难。而拜耳专利使用非质子性溶剂或与质子性溶剂混合溶剂，3-羟基丙烯酸乙酯钠盐与二甲胺盐酸盐是以固固形式反应，避免了3-羟基丙烯酸乙酯遇水降解的可能性，使收率达到90％以上。但是在实际考察中发现采用非质子性溶剂作为反应介质，理论上改善了上述不足，但实际上该反应是一种竞争反应，反应产生一分子产物的同时也会产生一分子水，所产生的水会使3-羟基丙烯酸乙酯分解，将阻止反应的进一步进行。而且由于是固固反应，对反应传质要求很高，不容易反应完全。将N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯与2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯缩合，进一步与环丙胺进行胺交换，即得环丙沙星胺化物，继续环合就得到环丙主环。该工艺在上世纪80年代由德国拜耳公司开发，最早1987年申请了加拿大专利CA1333715，各步都使用了不同的溶剂，总收率在70％以上。2001年获得的美国专利US6229017中，拜耳公司改进了工艺，使用了同一种非极性或微极性溶剂进行多步反应合成主环，使流程简单，收率提高，为国内外普遍采用。但是现有工艺最主要的缺点如下：1)胺交换(详见反应式4)产生的二甲胺处理极其困难，常规方法是用盐酸使二甲胺变成二甲胺盐酸盐水溶液分离出来，但该溶液中的二甲胺几乎不能被生化池中的细菌降解；另一方法是去除水份使其成为二甲胺盐酸盐固体，由于纯度不高，没有进一步的利用价值，因此最终仍然会成为不能被降解的、对环境影响极大的氨氮污染物；现有技术使用盐酸二甲胺水溶液合成N,N-二甲氨基丙烯酸酯收率低、杂质多、存在副反应；2)胺交换存在着反应平衡关系，反应不完全；3)工艺条件苛刻，易发生副反应导致产率低，三废量大，不适合于工业生产；4)生产过程中大量酸洗碱洗，产生大量的高盐高COD废水。因此亟待开发一种新的喹诺酮关键中间体绿色合成工艺，以满足工业化大生产的需求。
技术实现思路
针对现有技术的不足，为了解决喹诺酮生产过程中胺交换副产的二甲胺盐酸盐水溶液应用问题，本专利技术提供了一种利用喹诺酮生产过程中胺交换副产的二甲胺盐酸盐水溶液为反应原料生产喹诺酮关键中间体的绿色合成工艺，所述工艺为3-羟基丙烯酸酯钠盐与二甲胺盐酸盐水溶液在催化剂作用下进行胺化反应生成N,N-二甲氨基丙烯酸酯，其中R1为烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基和乙基。其中所述催化剂为稀土氯化物催化剂。使用本专利技术的方法可以充分循环利用生产喹诺酮类化合物后继反应步骤中产生的盐酸二甲胺水溶液，使其可以直接应用于N,N-二甲氨基丙烯酸酯合成，完成整个喹诺酮关键中间体绿色合成的大循环。该工艺可以使3-羟基丙烯酸酯与水的反应速率降低，应用高选择性的稀土氯化物催化剂使3-羟基丙烯酸酯钠盐与二甲胺盐酸盐的反应大大加速，获得了高收率，后处理简单，完成了喹诺酮绿色合成关键的一环。优选的，所述稀土氯化物催化剂为三氯化铈、三氯化镧、三氯化钇或三氯化钪；所述催化剂加入量为3-羟基丙烯酸酯钠盐质量的0.2-1％，优选为0.5％；优选的，工业化生产中，在反应釜中加入反应溶剂、稀土氯化物催化剂和盐酸二甲胺水溶液，冷却至0℃以下，加入加成物的反应溶剂溶液，加完后保温0℃反应5小时，保温毕，水洗分层，水层加入精制盐酸和反应溶剂调节pH至中性，萃取分层，分出的水层经减压浓缩、结晶、抽滤回收副产氯化钠，合并有机相减压精馏回收反应溶剂套用，再高真空蒸馏得到N,N二甲氨基丙烯酸酯成品。本专利技术使用稀土氯化物作为合成N,N-二甲氨基丙烯酸酯的胺化反应催化剂。与传统的路易斯酸相比,三氯化铈等稀土氯化物具有耐水、低毒和廉价易得等优点,能够在温和的反应条件下有效地促进多种有机反应的顺利进行,从而显示出良好的应用前景。在本专利技术的反应中三氯化铈等作为催化剂有着非常大的优点：一是具有高活性、高选择性、反应条件温和、产物易分离等；二是不仅可以提高反应的选择性，提高产品的转化率，而且还能降低能耗和废物的排放量。反应溶剂优选为二甲苯、甲苯；反应温度为-20至5℃，优选为-5至0℃；进一步的，所述3-羟基丙烯酸酯钠盐由乙酸酯、一氧化碳和醇钠进行加成反应制备得到，其中所述一氧化碳和乙酸酯摩尔比为1:1.1-1:1.5，更优选1:1.15-1:1.25；所述醇钠与乙酸酯摩尔比为1:1-1:1.2，更优选1:1.05-1:1.1；所述反应体系压力为1.0-2.5MPa，更优选1.0-2.0MPa；所述反应温度为60-100℃，更优选70-90℃；优选的，将醇钠的二甲苯悬浊液转入气液固高效反应罐，再加入乙酸酯，通CO气体，使体系压力至1.0Mpa，升温至80℃，保持罐内压力2.0Mpa以下，80℃保温3小时反应完毕，冷却排空，减压蒸出低沸物(含醇和反应溶剂混合液，精馏后回收套用)，得到加成物的反应溶剂溶液，冷却至0℃以下待用。工业化生产中，本反应步骤使用高效气液固反应罐进行反应。通过将罐上层空腔中的一氧化碳气体不断地往罐底输送，起到全面气液混合反应的效果；同时结合罐壁双层错开布置的挡板和搅拌桨外静止外套上的S型折流板，起到物料破碎效果，使得整体搅拌混合效果显著提高，大大缩短了反应时间，提高了反应收率。其中所述高效气液固反应罐，包括罐体3，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喹诺酮关键中间体绿色合成工艺，为3-羟基丙烯酸酯钠盐与二甲胺盐酸盐水溶液在催化剂作用下进行胺化反应生成N,N-二甲氨基丙烯酸酯，/n

【技术特征摘要】
1.一种喹诺酮关键中间体绿色合成工艺，为3-羟基丙烯酸酯钠盐与二甲胺盐酸盐水溶液在催化剂作用下进行胺化反应生成N,N-二甲氨基丙烯酸酯，



其中R1为烷基，优选为C1-C4烷基，
其中所述催化剂为稀土氯化物催化剂。


2.根据权利要求1所述的合成工艺，其中所述稀土氯化物催化剂为三氯化铈、三氯化镧、三氯化钇或三氯化钪。


3.根据权利要求1所述的合成工艺，进一步包括步骤：乙酸酯、一氧化碳和醇钠进行加成反应制备得到3-羟基丙烯酸酯钠盐，



其中R1的定义与权利要求1相同。


4.根据权利要求3所述的合成工艺，进一步包括步骤：醇与钠进行反应制备得到醇钠。


5.根据权利要求1所述的合成工艺，进一步包括步骤：N,N-二甲氨基丙烯酸酯在三烷基胺存在下与取代苯甲酰氯进行缩合反应制备得到式I化合物，



其中：
R1的定义与权利要求1相同；
R2为多取代苯环或吡啶环；
R3为C1-C4烷基。


6.根据权利要求5所述的合成工艺，所述反应在无溶剂体系中进行。


7.根据权利要求5所述的合成工艺，进一步包括步骤：式I化...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴政杰，顾海宁，孙勇，杨顶孝，谢文明，徐洪顺，舒鑫琳，
申请(专利权)人：浙江本立科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33