液质联用测定艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质的方法技术

液质联用测定艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质的方法。本发明专利技术属于药物检测技术领域，公开了一种液质联用(LC

【技术实现步骤摘要】
液质联用测定艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质的方法


[0001]本专利技术属于药物检测
，具体涉及一种测定艾司奥美拉唑钠原料药中7种潜在基因毒性杂质的方法。

技术介绍

[0002]艾司奥美拉唑钠为新一代的质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体，对胃食管反流和已愈合的腐蚀性食管炎的维持治疗有显著疗效。该药于2001年在美国和欧洲国家获准上市，2003年在我国批准上市。由于其具有强烈而持久的酸抑制作用，同时对胃黏膜也有一定的保护作用，因此该药是目前治疗酸相关性疾病的首选药物。
[0003]基因毒性(或遗传毒性)杂质在很低的浓度下即可诱导基因突变以及染色体的断裂和重排，因而具有潜在的致癌性。在缺乏杂质安全性数据支持的情况下，在EMA，FDA以及ICH发布的指导原则中均将警示结构作为区分普通杂质和潜在基因毒性杂质的主要标志。对于含有警示结构的杂质，应当进行(定量)构效关系((Q)SAR)预测和体内外遗传毒性和致癌性研究，或者将杂质水平控制在毒理学关注阈(TTC)之下。
[0004]CN103570686B公开了一种以2
‑
巯基
‑5‑
甲氧基苯并咪唑和2
‑
氯甲基
‑
3，5
‑
二甲基
‑4‑
甲氧基吡啶盐酸盐为起始原料的艾司奥美拉唑钠合成和精制工艺。
[0005]CN104098545B公开了艾司奥美拉唑钠的制备方法，其中以一种手性化合物为起始原料，通过格氏反应得到艾司奥美拉唑，然后成盐，得到目标化合物。
[0006]艾司奥美拉唑钠原料药合成工艺所用起始物料及其中间体中多含有N
‑
氧化芳香类、卤代烷烃类、芳香胺及芳香硝基衍生物类等基因毒性警示结构。根据ICH M7(R1)，需将起始物料、中间体、原料药中可能存在的1、2、3类杂质制定在特定限度或可接受限度(TCC)以下，采用药典中艾司奥美拉唑钠有关物质检测方法无法达到基因毒性杂质的检测限度。因此，检测艾司奥美拉唑钠原料药时中的杂质需要采用高浓度样品，这样会污染质谱且影响杂质定量重复性，达不到对艾司奥美拉唑钠原料药进行质量控制的要求。
[0007]目前，无文献报道有关艾司奥美拉唑钠原料药中多种潜在基因毒性杂质的快速、灵敏的检测方法。因此，本领域存在开发出一种能够高效测定艾司奥美拉唑钠原料药中潜在基因毒性杂质的方法的需求。

技术实现思路

[0008]针对现有技术中存在的缺陷和不足，本申请提供了一种测定艾司奥美拉唑钠原料药中7种潜在基因毒性杂质的方法。这种方法可高效分离并检测出艾司奥美拉唑钠原料药中7种潜在基因毒性杂质，专属性强、灵敏度高、准确性高，可用于艾司奥美拉唑钠原料药的质量控制。同时，本专利技术方法空白溶剂与样品基质均不干扰各杂质的检测，专属性强；检测一般基因毒性杂质的通用方法中检测出基因毒性杂质的灵敏度一般为0.1～1ppm，而本专利技术检测出的特定7种杂质的灵敏度为0.05～0.5ppm，至少提高了2倍；并且能同时能检测出7种特定杂质。
[0009]7种潜在基因毒性杂质的结构式和化学名称见下表：
[0010]表1. 7种潜在基因毒性杂质的结构信息
[0011][0012][0013]具体来说，本专利技术涉及以下技术方案：
[0014]本申请涉及一种液质联用(LC
‑
MS)测定艾司奥美拉唑钠原料药中7种潜在基因毒性杂质的方法，其包括以下步骤：
[0015]1)溶液配制：用稀释剂配制供试品溶液，杂质对照品溶液和供试品加标溶液，所述稀释剂为甲醇或乙腈，所述供试品加标溶液包含杂质对照品和供试品；
[0016]2)检测：取上述溶液，注入液质联用仪，采用如下的色谱条件和质谱条件，进行检
测，其中所述色谱条件为：
[0017]色谱柱：固定相采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18柱)；
[0018]流动相A：0.1％甲酸水溶液；
[0019]流动相B：甲醇，其中含0.1％甲酸；
[0020]柱温：25～35℃，优选30℃；
[0021]流速：0.3～0.5mL/min，优选0.4mL/min；
[0022]洗脱梯度：
[0023][0024]所述质谱条件为：
[0025]采用电喷雾电离源(ESI)，使用正离子扫描模式，监测模式为多反应监测(MRM)，化合物的监测离子对及其参数为以下：
[0026]名称离子对去簇电压DP(V)碰撞电压CE(V)SM1
‑
I2139.0/122.150～1205～50SM2
‑
I2138.0/121.050～1205～50SM2
‑
I3183.0/137.050～1205～50SM2
‑
I4168.0/136.050～1205～50SM2
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I7172.2/136.050～1205～50SM2
‑
I9190.2/154.050～1205～50SM2186.0/120.150～1205～50
[0027]离子源参数：
[0028]碰撞气CAD：5～12psi。
[0029]在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述稀释剂为甲醇。
[0030]在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述色谱柱粒径为3～5μm，优选为5μm；长度为100～150mm，优选为100mm；内径为2.1～4.6mm，优选为4.6mm。
[0031]在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述供试品溶液浓度为1～3mg/mL，优选为2mg/mL。
[0032]在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述杂质对照品溶液浓度为5～15ng/mL，优选为10ng/mL。
[0033]在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述供试品加标溶液中供试品浓度为1～3mg/mL，优选为2mg/mL；杂质浓度为5～15ng/mL，优选为10ng/mL。
[0034]在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，所述质谱条件还进一步包括
以下：
[0035]驻留时间DP：250ms；
[0036]入口电压EP：10V；
[0037]碰撞室出口电压CXP：15V。
[0038]在一个优选的实施方案中，在本申请的检测方法中，在所述质谱条件中，所述离子源参数进一步包括以下：
[0039][0040]在另一个实施方案中，在本申请的检测方法中，所述质谱条件中各化合物的监测离子对参数如下：
[0041][0042][0043]在另一个实施方案中，在本申请的检测方法中，在所述质谱条件中，所述离子源参数如下:
[0044][0045]在另一个实施方案中，在本申请的检测方法中，杂质含量计算公式如下：
[0046][0047]式中：
[0048]M
供
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种液质联用测定艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质的方法，其包括以下步骤：1)溶液配制：包括用基因毒性杂质对照品配置溶液，其中，所述潜在基因毒性杂质包括4
‑
甲氧基
‑
1，2
‑
苯二胺(SM1
‑
I2)、2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
N
‑
氧化物(SM2
‑
I2)、4
‑
硝基
‑
2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
N
‑
氧化物(SM2
‑
I3)、2,3,5
‑
三甲基
‑4‑
甲氧基吡啶
‑
N
‑
氧化物(SM2
‑
I4)、2
‑
氯甲基
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
羟基吡啶(SM2
‑
I7)、4
‑
氯
‑2‑
氯甲基
‑
3，5
‑
二甲基吡啶(SM2
‑
I9)、2
‑
(氯甲基)
‑4‑
甲氧基
‑
3,5
‑
二甲基吡啶SM2中的一种或多种；优选的是，所述潜在基因毒性杂质包括4
‑
甲氧基
‑
1，2
‑
苯二胺(SM1
‑
I2)；进一步优选的是，所述潜在基因毒性杂质包括2
‑
氯甲基
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
羟基吡啶(SM2
‑
I7)、4
‑
氯
‑2‑
氯甲基
‑
3，5
‑
二甲基吡啶(SM2
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，王康，李赛雷，张晋瑜，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：