含有药物的立即释放片剂和用于形成片剂的方法技术

本公开总体上涉及含有为丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的药物、填充剂和崩解剂的快速释放药物剂量单位片剂，以及用于形成所述片剂的方法。更具体地，本公开涉及含有考比替尼、至少一种填充剂、至少一种润滑剂和至少一种崩解剂的药物剂量单位片剂，以及用于由干法制粒而形成的颗粒制备所述片剂的方法。的颗粒制备所述片剂的方法。的颗粒制备所述片剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
含有药物的立即释放片剂和用于形成片剂的方法
[0001]本申请是申请日为2016年6月29日、中国申请号为201680049896.X、专利技术名称为“含有药物的立即释放片剂和用于形成片剂的方法”的专利技术申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2015年6月30日提交的美国临时申请号62/186,556的优先权权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文
[0004]背景
[0005]本专利技术的领域总体上涉及含有药物和赋形剂的药物剂量单位片剂，以及用于形成片剂的方法。
[0006]在本公开的一些方面，药物是丝裂原活化蛋白激酶MEK1和MEK2的抑制剂。此类MEK抑制剂被指定用于治疗患有具有BRAFV600突变的不可切除或转移性黑素瘤的患者。在本公开的一些特定方面，药物是考比替尼(cobimetinib)([3,4
‑
二氟
‑2‑
(2
‑
氟
‑4‑
碘苯胺基)苯基]{3
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羟基
‑3‑
[(2S)
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哌啶
‑2‑
基]氮杂环丁烷
‑1‑
基}甲酮)及其盐。在本公开的又其它特定方面，药物是(S)
‑
[3,4
‑
二氟
‑2‑
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氟
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羟基
‑3‑
[(2S)
‑
哌啶
‑2‑
基]氮杂环丁烷
‑1‑
基}甲酮的结晶半富马酸盐，命名为形式A。
[0007]立即释放的压缩片剂(例如，囊片)是用于递送药物活性药物的有效形式。压缩片剂通常涉及多个步骤以便将药物活性剂掺入到所述形式中，因为只有某些材料(赋形剂)可适合于压缩。活性药物和赋形剂必须具有恰当的压缩特征诸如流动和可压缩性，以便在压片机保持可操作性、保持形状和形式而不破损，并且在适当的时间范围内溶解在胃肠道中。
[0008]问题在于，药物、填充剂和崩解剂(赋予快速释放特性)的一些组合具有差的压缩特征，从而呈现出通过干法制粒和片剂压缩方法制备的片剂的机械强度和溶解问题。
[0009]因此，存在对含有药物、填充剂和崩解剂的改进的片剂组合物以及相关制备方法的需求，所述方法使片剂具有：(1)抵抗破损、破碎和磨损的足够硬度；以及(2)立即释放片剂所需的充分的溶解和崩解特征。
[0010]专利技术概述
[0011]在本公开的一些方面，提供一种用于制备药物剂量单位片芯的方法。所述方法包括将粒状药物活性药物、粒内填充剂、粒内崩解剂和粒内润滑剂共混以形成预混物，其中粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为约25μm至约65μm、约25μ至约50μm、或约30μ至约40μm。通过施加约1kN/cm至约8kN/cm、约2kN/cm至约5kN/cm、或约2kN/cm至约4kN/cm的辊压实力来压实预混物。将压实的预混物进行研磨并筛选以形成颗粒。在本公开的一些特定方面，预混物在间隙宽度为约2mm至约5mm、约2mm至约4mm、约3mm至约5mm、或约4mm至约5mm的至少两个旋转辊之间被压实以形成带状物，并且带状物被研磨并筛选以形成颗粒。通过施加约5kN至约20kN、约14kN至约19kN、约14kN至约18kN、或约8kN至约13kN的制片压缩力将颗粒制片，以形成药物剂量单位片芯。
[0012]在本公开的一些其它方面，提供一种药物剂量单位片芯。所述片芯包含：(1)约5重量％或更多的粒状药物活性药物；(2)基于药物剂量单位片芯重量，含量为约0.5重量％至约5重量％、约0.5重量％至约3重量％、约1重量％至约3重量％、约1重量％至约2.5重量％、
或约1.5重量％至约2重量％的润滑剂；(3)基于药物剂量单位片芯重量，含量为约2重量％至约7重量％、约2重量％至约6重量％、约2重量％至约5重量％、约3重量％至约6重量％、或约3重量％至约5重量％的崩解剂；(4)基于药物剂量单位片芯重量，含量为约60重量％至约78重量％、约65重量％至约78重量％、约65重量％至约77重量％、约70重量％至约77重量％、或约71重量％至约75重量％的填充剂；以及(5)任选地，多至10重量％的粘合剂。
[0013]在本公开的其它方面，提供一种药物剂量单位片芯。所述片芯包含：(1)18.5重量％的半富马酸考比替尼多晶型物形式A；(2)45.6重量％的微晶纤维素；(3)30.4重量％的一水乳糖；(4)4重量％的交联羧甲基纤维素钠；以及(5)1.5重量％的硬脂酸镁。
[0014]在本公开的其它方面，提供一种包衣的药物剂量单位片芯。所述包衣片剂包含：(1)17.79重量％的半富马酸考比替尼多晶型物形式A；(2)43.85重量％的微晶纤维素；(3)29.23重量％的一水乳糖；(4)3.84重量％的交联羧甲基纤维素钠；(5)1.45重量％的硬脂酸镁；以及(6)3.85重量％的薄膜包衣。
[0015]在本公开的其它方面，提供一种用于制备包衣的药物剂量单位片剂的方法。所述方法包括以下步骤：(1)将粒状填充剂组分、第一粒状崩解剂组分和粒状活性药物组分在共混器中合并，并且将所述组分掺混以形成初级预混物；(2)将粒状第一润滑剂组分与初级预混物在共混器中合并，并且将所述第一润滑剂组分和初级预混物掺混以形成成品预混物；(3)将成品预混物干法制粒以形成颗粒；(4)将颗粒和第二粒状崩解剂组分在共混器中合并，并且将所述颗粒和崩解剂组分掺混以形成初级终混物；(5)将第二粒状润滑剂组分和初级终混物在共混器中合并，并且将所述第二润滑剂组分和初级终混物掺混以形成成品终混物；(6)将终混物制片以形成片芯；以及(7)对片芯进行包衣。在本公开的一些方面，将薄膜包衣固体混合物悬浮在水中以形成包衣混合物浆料，并且将片芯用包衣混合物浆料包衣以形成包衣的药物剂量单位片剂。
[0016]在本公开的再其它方面，提供一种药物产品。所述产品包含：(1)包含考比替尼的第一片剂；以及(2)包含丙烷
‑1‑
磺酸{3
‑
[5
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑3‑
羰基]‑
2,4
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二氟
‑
苯基}
‑
酰胺(维罗非尼(vemurafenib))或其药学上可接受的盐的第二片剂。第一片剂和第二片剂组成用于同时或依次用于治疗BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑素瘤的组合制剂。在28天周期的第1
‑
21天施用一个或多个第一片剂以提供总剂量为60mg的考比替尼，并且在28天周期的每天中每天两次施用一个或多个第二片剂以提供总剂量为960mg的维罗非尼。
[0017]在本公开的又其它方面，上述药物产品用于制造用于治疗B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物剂量单位片芯，所述片芯包含：(1)5重量％或更多的粒状药物活性药物；(2)基于所述药物剂量单位片芯重量，含量为0.5重量％至5重量％的润滑剂；(3)基于所述药物剂量单位片芯重量，含量为2重量％至7重量％的崩解剂；(4)基于所述药物剂量单位片芯重量，含量为60重量％至78重量％的填充剂；以及(5)任选地，多至10重量％的粘合剂，其中所述粒状药物活性药物是半富马酸考比替尼多晶型物形式A。2.如权利要求1所述的药物剂量单位片芯，其中基于所述药物剂量单位片芯重量，所述润滑剂的含量为1重量％至2.5重量％。3.如权利要求1所述的药物剂量单位片芯，其中基于所述药物剂量单位片芯重量，所述崩解剂的含量为3重量％至5重量％。4.如权利要求1所述的药物剂量单位片芯，其中基于所述药物剂量单位片芯重量，所述填充剂的含量为71重量％至75重量％。5.如权利要求1所述的药物剂量单位片芯，其中基于所述片芯的重量，所述粒状药物活性药物含量为15重量％至25重量％。6.如权利要求1或5所述的药物剂量单位片芯，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为25μm至65μm。7.如权利要求1或5所述的药物剂量单位片芯，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.9]为45μm至400μm。8.如权利要求1或5所述的药物剂量单位片芯，其中所述片芯包含粒内润滑剂和粒外润滑剂，其中(1)基于所述片芯重量，所述粒内润滑剂含量为0.1重量％至1重量％；并且(2)基于所述片芯重量，所述粒外润滑剂含量为0.5重量％至2.5重量％。9.如权利要求8所述的药物剂量单位片芯，其中基于所述片芯重量，所述粒内润滑剂含量为0.2重量％至0.75重量％。10.如权利要求8所述的药物剂量单位片芯，其中基于所述片芯重量，所述粒外润滑剂含量为0.75重量％至2.25重量％。11.如权利要求1或5所述的药物剂量单位片芯，其中所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠或其组合。12.如权利要求1或5所述的药物剂量单位片芯，其中所述片芯包含粒内崩解剂和粒外崩解剂，其中(1)基于所述片芯重量，所述粒内崩解剂含量为0.1重量％至3重量％；并且(2)基于所述片芯重量，所述粒外崩解剂含量为0.5重量％至3重量％。13.如权利要求12所述的药物剂量单位片芯，其中所述粒内崩解剂与所述粒外崩解剂的重量比为1:5、1:3、1:1或2:1。14.如权利要求1或5所述的药物剂量单位片芯，其中所述崩解剂包括羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或其组合。15.如权利要求1或5所述的药物剂量单位片芯，其中所述填充剂包括(1)乳糖或(2)乳糖和微晶纤维素，其中乳糖与微晶纤维素的重量比为1:1.5至4:1。
16.如权利要求1或5所述的药物剂量单位片芯，其中所述片芯还包含粘合剂，基于所述片芯重量，总粘合剂含量为1重量％至10重量％。17.如权利要求16所述的药物剂量单位片芯，其中所述粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素或其组合。18.如权利要求1或5所述的药物剂量单位片芯，其中所述片芯包含：(1)17.6重量％至19.4重量％的半富马酸考比替尼多晶型物形式A；(2)43.3重量％至47.9重量％的微晶纤维素；(3)28.9重量％至31.9重量％的一水乳糖；(4)3.8重量％至4.2重量％的交联羧甲基纤维素钠；以及(5)1.4重量％至1.6重量％的硬脂酸镁。19.如权利要求1或5所述的药物剂量单位片芯，其还包含所述片芯表面上的薄膜包衣，其中所述包衣的药物剂量单位片芯的特征在于：(1)使得80％的所述片芯在20分钟内溶解的溶解曲线；(2)最小硬度为45N；(3)崩解时间不超过300秒；以及(4)磨损小于1.0％。20.如权利要求19所述的药物剂量单位片芯，其中基于所述片芯的重量，所述包衣的药物剂量单位片芯包含2重量％至6重量％的所述薄膜包衣，并且其中所述薄膜包衣包含：(1)38重量％至42重量％的聚乙烯醇；(2)23.8重量％至26.3重量％的二氧化钛；(3)19.2重量％至21.2重量％的聚乙二醇/PEG3350；以及(4)14.1重量％至15.5重量％的滑石粉。21.一种药物剂量单位片芯，所述片芯包含：(1)18.5重量％的半富马酸考比替尼多晶型物形式A；(2)45.6重量％的微晶纤维素；(3)30....

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：