一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物制造技术

本申请提供了一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物，包括非甾体抗炎药和mTOR抑制剂，及其用于治疗或预防病毒性肝炎的应用，以及用于制备用于治疗或预防病毒性肝炎尤其是乙型肝炎的药物中的用途。肝炎的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物


[0001]本申请涉及抗病毒药物
，具体地，涉及一种用于治疗或预防病毒性肝炎的化合物、药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙型肝炎感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液传播。
[0003]乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
[0004]目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN
‑
α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。
[0005]核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括以下类别：拉米夫定、泛昔洛韦、如阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。
[0006]这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBeAg和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBeAg和HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。
[0007]上述逆转录酶抑制剂虽然可以使患者控制乙肝病毒水平，但是随之产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题也不容小觑。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、不需要长期甚至终身服用、达到功能性治愈的药物。
[0008]非甾体抗炎药(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。
[0009]哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)作为PI3K/Akt下游的一种重要的丝氨酸
‑
苏氨酸蛋白激酶，通过激活核糖体激酶调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。近年来，PI3K/AkUmTOR通路备受关注，mTOR抑制剂在针对神经内分泌肿瘤、肾癌、乳腺癌等一系列临床研究中被证实具有可观的治疗前景，代表药物是雷帕霉素、依维莫司和坦罗莫司。

技术实现思路

[0010]本申请提供了一种药物组合物，包括非甾体抗炎药，以及mTOR抑制剂，及其用于制备治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，所述药物组合物特别用于降低HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg水平。
[0011]专利技术人意外发现，非甾体抗炎药与mTOR抑制剂的组合能够产生协同作用，特别是在降低HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg水平方面，产生了强于二者任何一个，并且优于二者叠加的效果。本申请的组合物有希望达到清除乙肝病毒的效果，甚至达到完全治愈。
[0012]在一个实施方式中，所述非甾体抗炎药包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布中的至少一种，所述mTOR抑制剂包括雷帕霉素、依维莫司和坦罗莫司中的至少一种。
[0013]在一个实施方式中，所述药物组合物通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
[0014]在一个实施方式中，所述药物组合物经口服施用，优选为片剂或胶囊的形式。
[0015]本申请还提供了上述药物组合物在制备治疗病毒性肝炎的药物中的用途。
[0016]本申请还提供了塞来昔布或其可药用盐与雷帕霉素或其可药用盐在制备降低HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg水平的药物中的用途。
[0017]在一个实施方式中，所述病毒性肝炎为乙型肝炎或丁型肝炎，所述用途优选为降低乙型肝炎患者的HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg水平的用途。
[0018]本申请的技术方案具有以下有益效果：
[0019]1.将非甾体抗炎药和mTOR抑制剂的组合物，特别是塞来昔布和雷帕霉素应用于治疗或预防病毒性肝炎，从而提供了一种新颖的病毒性肝炎治疗选项。
[0020]2.非甾体抗炎药和mTOR抑制剂的组合物，在有效降低乙型肝炎病毒HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg水平上，具有协同作用，有望成为乙型肝炎功能性治愈的后续药物组合。
[0021]3.作为市面上常见的非甾体抗炎药和mTOR抑制剂，具有优异的临床安全性和药代动力学性质，具有较好的成药性。
[0022]4.非甾体抗炎药和mTOR抑制剂的组合物，能够显著提高清除乙肝病毒的作用，具有较好的协同增效。
附图说明
[0023]图1：HD042、HD082、及其组合对于HBV DNA的抑制结果。
[0024]图2：HD042、HD082、及其组合对于HBeAg的抑制结果。
[0025]图3：HD042、HD082、及其组合对于HBsAg抑制结果。
[0026]图4：HD042和HD082组合对于HBV DNA的抑制联合作用分析。
[0027]图5：HD042和HD042组合对于HBeAg的抑制联合作用分析。
[0028]图6：HD042和HD042组合对于HBsAg的抑制联合作用分析。
[0029]图7：对照化合物RG7834检测结果。
[0030]图8：对照化合物ETV检测结果。
具体实施方式
[0031]本申请的专利技术人通过多次实验，筛选出了具有乙肝治疗效果的组合物，进一步通过生物学实验的验证，该组合物具有潜在清除HBsAg和/或HBeAg的效果，有望功能性治愈乙肝，清除乙肝病毒。
[0032]在一个方面中，本申请提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的非甾体抗炎药以及治疗有效量的mTOR抑制剂，所述组合物特别用于降低HBV DNA、HBsAg和/或HBeAg水平。
[0033]在一个实施方式中，所述非甾体抗炎药包括奥美拉唑、塞来昔布、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑中的至少一种，所述mTOR抑制剂包括雷帕霉素、依维莫司和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包括非甾体抗炎药和mTOR抑制剂。2.权利要求1所述的药物组合物，所述非甾体抗炎药选自阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布中的至少一种；所述mTOR抑制剂选自雷帕霉素或其可药用盐、依维莫司和坦罗莫司中的至少一种。3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述非甾体抗炎药是塞来昔布或其可药用盐，所述mTOR抑制剂是雷帕霉素或其可药用盐。4.权利要求1
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3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为选自以下途径施用的药物组合物：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李瑛颖，陈明键，仇思念，
申请(专利权)人：中以海德人工智能药物研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：