NKAP抑制剂在抑制DNA修复中的作用制造技术

本发明专利技术属于生物医学领域，具体涉及NKAP抑制剂在抑制DNA修复中的作用。进一步的，提供了NKAP抑制剂在制备抑制RAD51活性、制备降低化疗药物耐药性的药物中的应用。优选地，所述抑制剂包括siRNA干扰、CRISPR/cas9方法、同源重组、基因敲除、基因置换、化学药物方法所使用的试剂。试剂。试剂。

【技术实现步骤摘要】
NKAP抑制剂在抑制DNA修复中的作用


[0001]本专利技术属于生物医学领域，具体涉及NKAP抑制剂在抑制DNA修复中的作用。

技术介绍

[0002]肿瘤是一种多因素作用、多阶段发展的疾病，化学治疗在肿瘤的治疗中占有重要地位。然而，肿瘤细胞极易对化疗药物产生耐药性，严重影响了癌症患者的治疗效果。常用的化疗药物如烷化剂、铂类复合物和拓扑异构酶抑制剂类等均以DNA作为作用靶点，通过造成DNA损伤诱导细胞凋亡来杀伤肿瘤细胞，因此DNA损伤修复被认为是肿瘤细胞对化疗药物产生耐受性的一个重要原因。化疗药物引起的DNA损伤有多种形式，包括碱基损伤（Base damage）、单链断裂（Single
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strand break，SSB）、双链断裂（Double
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strand break，DSB）等等，其中以DSB损伤最为严重。在哺乳动物细胞中，DSB损伤修复有2种主要的形式：非同源末端连接（Non
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homologous End Joining，NHEJ）和同源重组（Homologous Recombination，HR）。
[0003]基因组完整与稳定是维持细胞正常生存行使功能的基础。在生命过程中，人类细胞基因组总是不可避免地会受到来自体内外环境的物理、化学、生物等因子的损伤，如：紫外线、放射线、烟雾、细胞代谢产生的氧自由基、病毒等。同时在细胞增殖的DNA复制过程基因组也会发生一些错误。为了维持基因组的稳定，生物体在进化过程中形成了一整套完整的DNA损伤修复系统。这一系统中的DNA损伤修复方式主要有3种：核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER）、碱基切除修复（base excision repair，BER）和DNA错配修复（mismatch repair，MMR）。
[0004]化疗是治疗恶性肿瘤最重要的手段之一，几十年来，破坏DNA的化疗药物，如顺铂，一直是癌症治疗的中流砥柱。这些疗法产生的DNA损伤不能被高保真复制DNA聚合酶作为模板利用，从而阻断复制的进程，产生细胞毒性，最终导致细胞死亡。
[0005]然而，肿瘤细胞对化疗药物产生耐药常常最终导致化疗失败。肿瘤细胞耐药性分为内在性（未接触药物时已存在的）和获得性（接触药物后产生的）两大类。一般来说，对一种抗肿瘤药物产生耐药性，可能会对结构和功能相似的药物产生交叉耐药性，但对其他非同类型的药物仍敏感。
[0006]化疗耐药的原因有多种，近年来研究发现DNA损伤修复是导致化疗耐药的因素之一。DNA损伤修复（repair of DNA damage）在多种酶的作用下，生物细胞内的DNA分子受到损伤以后恢复结构的现象。DNA损伤修复的研究有助于了解基因突变的机制，衰老和癌变的原因，还可应用于环境致癌因子的检测。
[0007]Rad51在复制相关DNA双链断裂后诱导的同源重组修复机制中起着核心作用。研究证实，RAD51蛋白是DNA双链同源重组修复通路中的重要蛋白，其在肺癌、宫颈癌、胰腺癌和膀胱癌等多种肿瘤组织中均呈异常高表达，且与这些肿瘤的病理分期、分化程度、转移及预后密切相关，是造成肿瘤细胞对铂类药物化疗和放疗耐药的重要因素。

技术实现思路

[0008]本专利技术的第一方面提供了NKAP抑制剂或包含NKAP抑制剂的产品在抑制RAD51活性、抑制DNA修复中的应用；也可以说是其在降低受试者对化疗药物的耐药性中的作用。
[0009]优选地，所述抑制剂包括siRNA干扰、CRISPR/cas9方法、同源重组、基因敲除、基因置换、化学药物方法所使用的试剂。
[0010]优选地，所述抑制剂是siRNA干扰方法所使用的试剂。
[0011]本文使用的术语“化疗药物”是指对肿瘤或癌症具有治疗作用的化合物。
[0012]优选地，本专利技术所述化疗药物包括但不限于：阿霉素、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、顺铂、放线菌素、博来霉素、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、表阿霉素、依托泊甙、足叶乙甙、鬼臼乙叉甙、氟阿糖腺苷酸、氟尿嘧啶、吉西他滨（Gemcitabine）、赫赛汀、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、依立替康、洛莫司汀、环己亚硝脲、美法仑、左旋苯丙氨酸氮芥、巯基嘌呤、氨甲蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、二羟基蒽酮、奧沙利铂、丙卡巴肼、甲（基）苄肼、美罗华（Rituxan）、类固醇、链佐星、链脲霉素、泰素帝（Taxotere，多烯紫杉醇）、硫鸟嘌呤、噻替哌、硫替哌、三胺硫磷、雷替曲塞、拓扑替康、曲奧舒凡、5
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氟尿嘧啶、希罗达（Xeloda）、长春碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞宾、格列卫、羟基喜树碱、拉帕替尼（Tykerb，lapatinib）、Torisel（temsirolimus）、舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）、易瑞沙（Iressa、吉非替尼片）、它赛瓦（Tarceva，特罗凯）、赫赛汀（Herceptin，Trastuzumab）、阿瓦斯汀（avastin，Bevacizumab）、三氧化二砷、反式维甲酸、万珂（Velcade，bortezomib）、替莫胺（Temodar）、爱必妥（Erbitux，cetuximab）、大沙替尼（dasatinib Sprycel）、索拉非尼（sorafenib，Nexavar）、巾白尼单抗（Vectibix，panitumumab）、替吉奧（TS
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1）、Ixempra（ixabepilone）。
[0013]优选地，所述化疗药物是导致DNA损伤的化合物。
[0014]优选地，所述化疗药物是丝裂霉素。
[0015]术语“丝裂霉素”或“丝裂霉素C”，也称为MMC，是一种从头状链霉菌中分离出来的抗肿瘤抗生素。在被激活时，这种烷化剂会交联双链DNA，导致DNA损伤。丝裂霉素C被发现在细胞周期的G1期会对HeLa细胞有致死作用。丝裂霉素C导致的DNA损伤会导致p53水平升高，进而导致细胞周期停滞或凋亡。
[0016]本专利技术中，术语“施用对象”“受试者”和“患者”可互换地使用，都是指的NKAP抑制剂的使用者。
[0017]优选地，本专利技术所述施用对象包括癌症患者、DNA损伤修复异常的患者。
[0018]优选地，所述癌症示例性的包括以下类型：膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌（包括结直肠癌）、食管癌、食管鳞状细胞癌、头颈癌、肝癌、肺癌（包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、黑色素瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、成神经细胞瘤（神经母细胞瘤，neuroblastoma）、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肾细胞癌、肉瘤（包括骨肉瘤）、皮肤癌（包括鳞状细胞癌）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、间皮瘤、胆管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形细胞癌引起的转移瘤、间变性大细胞淋巴瘤、甲状腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤，以及恶性血液病，例如急性髓细胞性白血病（AML）、急性淋巴细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抑制RAD51活性、抑制DNA修复的试剂盒，所述试剂盒中包括NKAP抑制剂，所述抑制剂包括siRNA干扰、CRISPR/cas9方法、同源重组、基因敲除、基因置换、化学药物方法中任意一种方法所使用的试剂。2.如权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述抑制剂是siRNA干扰方法所使用的试剂；所述试剂盒中还包括siRNA干扰实验所需要的辅助试剂和/或仪器；所述siRNA干扰实验所需要的辅助试剂包括转染试剂。3.一种药物组合物，所述药物组合物选自以下任意一种：1）一种降低对化疗药物的耐药性的药物组合物，所述药物组合物中包括NKAP抑制剂，所述抑制剂包括siRNA干扰、CRISPR/cas9方法、同源重组、基因敲除、基因置换、化学药物方法中任意一种方法所使用的试剂；2）一种不容易产生耐药性的低耐药性药物组合物，所述低耐药性药物组合物包括NKAP抑制剂和化疗药物。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李腾，陈媛，韩秋颖，陈亮，夏晴，李卫华，周涛，李爱玲，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：