治疗在GLA基因中具有G9331A突变的患者的法布里病的方法技术

提供了治疗诊断患有法布里病的患者的方法和在诊断患有或疑似患有法布里病的患者中增强α

【技术实现步骤摘要】
治疗在GLA基因中具有G9331A突变的患者的法布里病的方法
本申请是申请日为2017年3月15日、申请号为201780028175.5、专利技术名称为“治疗在GLA基因中具有G9331A突变的患者的法布里病的方法”的专利技术专利申请的分案申请。


[0001]本专利技术的原理和实施例总体上涉及药理学伴侣用于治疗法布里病的用途，特别是在GLA基因的内含子4中具有剪接位点突变的患者中。

技术介绍

[0002]许多人类疾病由导致蛋白质氨基酸序列变化的突变引起，这些变化降低蛋白质稳定性并可阻止其正确折叠。蛋白质通常在称为内质网或ER的细胞的特定区域折叠。细胞具有质量控制机制，其确保蛋白质在它们可以从ER移动到细胞中的合适目的地之前被折叠成它们正确的三维形状，这一过程通常被称为蛋白质运输。错误折叠的蛋白质通常在最初保留在ER中后通过质量控制机制消除。在某些情况下，错误折叠的蛋白质可以在被消除之前累积在ER中。错误折叠的蛋白质在ER中的保留打断了它们的正确运输，并且所得的降低的生物活性可导致细胞功能受损并最终导致疾病。另外，错误折叠的蛋白质在ER中的积累可能导致对细胞的各种类型的压力，这也可能有助于细胞的功能障碍和疾病。
[0003]导致产生不太稳定或错误折叠的蛋白质的大多数遗传突变被称为错义突变。这些突变导致蛋白质中单个氨基酸被另一个氨基酸取代。然而，除了错义突变之外，还存在可导致具有降低的生物活性的蛋白质的其他类型的突变。可引起疾病的另一种类型的突变是剪接位点突变。剪接位点突变是如下突变，其中在内含子剪接发生位点处有核苷酸的插入、缺失或数量改变。这种突变可导致mRNA前体的不正确加工，包括在隐蔽剪接点处的外显子跳跃或剪接，导致总的结构和功能改变。
[0004]此类突变可导致溶酶体贮积病(LSD)，其特征在于由于编码溶酶体酶的基因突变导致的溶酶体酶的缺陷。这导致那些酶的底物的病理积累，这些底物包括脂质、碳水化合物和多糖。尽管有与每个LSD相关的许多不同的突变基因型，但是许多突变是错义突变，其可导致产生较不稳定的酶。这些较不稳定的酶有时通过ER相关的降解途径过早降解。这导致溶酶体中的酶缺陷以及底物的病理积累。此类突变酶有时在相关领域中被称为“折叠突变体”或“构象突变体”。
[0005]法布里病是由编码α
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半乳糖苷酶A(α
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Gal A)的GLA基因的突变引起的LSD。突变导致底物球形三酰神经酰胺(Gb3，GL
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3或神经酰胺三己糖苷)积累在各种组织和器官中。患有法布里病的男性是半合子，因为这些疾病基因在X染色体上编码。法布里病估计会影响40,000和60,000名男性中的1名，并且女性发生率较低。已经有几种治疗法布里病的途径。
[0006]用于治疗法布里病的一种批准的疗法是酶替代疗法(ERT)，其典型地涉及静脉内输注纯化形式的相应野生型蛋白质(基因酶公司(Genzyme Corp.))。酶替代疗法的主要难题之一是达到并维持治疗有效量的体内蛋白，这归因于输注的蛋白的快速降解。目前克服这个问题的方法是执行许多昂贵的高剂量输注。ERT还有一些额外的警告，例
如大量生成、纯化和存储正确折叠蛋白质的困难；获得糖基化天然蛋白；产生抗蛋白免疫应答；并且蛋白质不能穿过血脑屏障缓解中枢神经系统病理(即，低生物利用度)。此外，替代酶不能以足够的量渗透心脏或肾脏，以减少肾足细胞或心肌细胞中的底物积累，这在法布里病理学中表现突出。
[0007]使用含有编码功能性蛋白质的核酸序列的重组载体或使用表达功能性蛋白质的遗传修饰的人细胞进行的基因疗法也正在开发中，以治疗从蛋白质替代中受益的蛋白质缺陷症和其他病症。
[0008]治疗一些酶缺陷的第三种途径涉及使用小分子抑制剂来减少缺陷酶蛋白质的天然底物的产生，从而改善病理学。这种“底物还原”途径已被具体描述，其针对一类约40种相关的酶障碍，称为溶酶体贮积病，包括鞘糖脂贮积病。提出用作治疗的小分子抑制剂特异性地抑制参与糖脂合成的酶，减少需要由缺陷酶分解的细胞糖脂的量。
[0009]治疗法布里病的另一个途径是用所谓的特异性药理学伴侣(SPC)治疗。这样的SPC包括α
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Gal A的小分子抑制剂，其可以结合α
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Gal A以增加突变酶和相应野生型的稳定性。然而，SPC疗法的成功候选者应该具有导致产生如下酶的突变，该酶有潜力被稳定并且折叠成允许运输出ER的构象。严格地截断酶的突变，如无义突变，或阻止伴侣分子结合的催化结构域中的突变，将不太可能是使用SPC疗法“可挽救的”或“可增强的”，即响应SPC疗法。尽管催化位点之外的错义突变更可能使用SPC来挽救，但是不能保证，从而有必要筛选响应性突变。
[0010]因此，即使通过检测血浆或外周白细胞(WBC)中缺陷型α
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Gal A活性来诊断法布里病，如果有可能的话，预测具体的法布里患者是否会对SPC的治疗有响应是非常困难的。此外，由于WBC只能在短时间内在培养(体外)中存活，所以筛选α
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Gal A的SPC增强是困难的，并且对于患者来说并不是最佳的。
[0011]虽然开发了一些评估筛选患者对SPC疗法的响应性的方法，但这些方法可能不适用于引起法布里病的所有GLA突变。这意味着存在没有接受SPC治疗的法布里患者，因为他们没有被确定为可治疗，尽管他们实际上可能是好的候选者。因此，仍然需要确定响应SPC的新的GLA突变，并使具有这些突变的法布里患者可用新的治疗方法。

技术实现思路

[0012]本专利技术的一个方面涉及治疗被诊断患有法布里病的患者的方法。该方法包括向患者给予治疗有效剂量的α
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半乳糖苷酶A的药理学伴侣，其中患者在编码α
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半乳糖苷酶A的核酸序列的内含子4中具有剪接位点突变。在一个或多个实施例中，该突变是相对于SEQ ID NO:1的G9331A。在一些实施例中，该药理学伴侣包括1
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脱氧半乳糖野尻霉素或其盐。在一个或多个实施例中，1
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脱氧半乳糖野尻霉素或其盐的剂量为从约25mg至约250mg。在一些实施例中，1
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脱氧半乳糖野尻霉素的盐是1
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脱氧半乳糖野尻霉素盐酸盐。在一个或多个实施例中，该剂量为每隔一天约150mg的1
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脱氧半乳糖野尻霉素盐酸盐或等效剂量的1
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脱氧半乳糖野尻霉素或其除了盐酸盐以外的盐。在一些实施例中，该1
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脱氧半乳糖野尻霉素或其盐是口服或通过注射给予。这些实施例可以彼此组合或与本专利技术的其他实施例组合，例如涉及在诊断患有或疑似患有法布里病的患者中增强α
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半乳糖苷酶A的方法、α
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半乳糖苷酶A的药理学伴侣用来制造用于治疗被诊断患有法布里病的患者的药剂的用途或用于治疗被诊
断患有法布里病的患者的α
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半乳糖苷酶A的药理学伴侣的实施例，连同涉及顺从性突本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.1
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脱氧半乳糖野尻霉素或其盐在用于治疗在编码α
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半乳糖苷酶A的核酸序列的内含子4中具有剪接位点突变的法布里病的患者的用途。2.如权利要求1所述的1
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脱氧半乳糖野尻霉素或其盐的用途，其中该突变是相对于SEQ ID NO:1的G9331A。3.如权利要求1或2所述的1
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脱氧半乳糖野尻霉素或其盐的用途，其中1
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脱氧半乳糖野尻霉素或其盐的剂量选自：25mg每天两次(b.i.d)；50mg每天一次；50mg b.i.d.；50mg每隔一天一次，75mg每天一次；75mg b.i.d.；100mg每天一次；100mg b.i.d.；150mg每天一次；150mg b.i.d.，150mg每隔一天一次；250mg每天一次；250mg b.i.d和250mg每隔一天一次。4.如权利要求1
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3中任一项所述的1
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脱氧半乳糖野尻霉素或其盐的用途，其中1
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脱氧半乳糖野尻霉素的该盐为1
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脱氧半乳糖野尻霉素盐酸盐。5.如权利要求1
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4中任一项所述的1
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脱氧半乳糖野尻霉素或其盐的用途，其中该剂量为每隔一天150mg的1
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脱氧半乳糖野尻霉素盐酸盐或等效剂量的1
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脱氧半乳糖野尻霉素或其除了盐酸盐以外的盐。6.如权利要求1
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5中任一项所述的1
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脱氧半乳糖野尻霉素或其盐的...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃尔弗里达，
申请(专利权)人：阿米库斯治疗学公司，
类型：发明
国别省市：