经取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮化合物、其组合物及使用它们的治疗方法技术

本文提供了具有以下结构(I)的哌啶二酮化合物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经取代的3
‑
((3
‑
氨基苯基)氨基)哌啶
‑
2，6
‑
二酮化合物、其组合物及使用它们的治疗方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2018年12月19日提交的美国临时申请第62/782,298号和2019年7月29日提交的美国临时申请第62/879,900号的权益，所述申请中的每一个的公开内容通过引用整体并入本文中。


[0003]本文提供了某些3
‑
((3
‑
氨基苯基)氨基)哌啶
‑
2，6
‑
二酮化合物、包含有效量的此类化合物的组合物及治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的此类3
‑
((3
‑
氨基苯基)氨基)哌啶
‑
2，6
‑
二酮化合物。本文还提供了用于此类方法的化合物和组合物。

技术介绍

[0004]已知雄激素受体信号传导在前列腺癌的发病机制中起关键作用，并且与其它雄激素受体阳性癌症的出现有关(Chen Y等人，Lancet Ｏncol，2009，10：981
‑
91；Mills I G，Nat Rev Cancer，2014，14：187
‑
98；Taplin M E，Nat Clin Pract Oncol，2007，4：236
‑
44；Wirth M P等人，Eur Urol，2007，51(2)：306
‑
13)。利用对雄激素受体具有拮抗作用的抗雄激素来抑制雄激素受体信号传导已用于或已提出用于治疗前列腺癌。
[0005]雄激素受体通常留存在结合至诸如HSP90的伴随蛋白的细胞质中(Brinkmann A O等人，J Steroid Biochem Mol Biol，1999，69：307
‑
13)。在结合二氢睾固酮(DHT)之后，雄激素受体改变其构形且易位至细胞核中，雄激素受体在细胞核中结合驱动典型标靶的转录的雄激素反应元件(ARE)，所述典型标靶诸如KLK3(也称为前列腺特异性抗原PSA)、TMPRSS2和KLK2(Tran C等人，Science，2009，324：787
‑
90；Murtha P等人，Biochemistry(Mosc.)，1993，32：6459
‑
64)。
[0006]前列腺癌(PCa)是美国男性中最常诊断出的非皮肤癌之一，是美国癌症死亡的第二大原因，每年有超过200,000例新病例且超过30,000人死亡。
[0007]雄激素去除疗法(ADT)是晚期PCa的标准治疗。患有晚期PCa的患者通过黄体化激素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone；LHRH)激动剂、LHRH拮抗剂或通过双睾丸切除术而进行ADT。不管对ADT的初始反应如何，疾病进展不可避免，并且癌症表现为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。多达30％进行放射或手术的主要治疗的前列腺癌患者将在主要治疗后10年内出现转移性疾病。一年大约50,000名患者将出现被称为转移性CRPC(mCRPC)的转移性疾病。
[0008]仍非常需要治疗、预防以及管理AR介导的疾病(尤其难以用诸如手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法的标准治疗治愈的AR介导的疾病)，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全且有效的方法。
[0009]本申请此部分中对任何参考文献的引用或标识不应理解为承认所述参考文献为
本申请的现有技术。

技术实现思路

[0010]本文提供了具有以下式(I)的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体，其中R
N
、R1、R2、R3、R4、X、L、V、m和n如本文所定义。
[0013]一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体(各自在本文中被称为“哌啶二酮化合物”)可用于治疗或预防受试者中雄激素受体介导的疾病。
[0014]在一个方面，本文提供了如本公开中(诸如表1中)所描述的哌啶二酮化合物。
[0015]在一个方面，本文提供了包含有效量的如本文所描述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物的药物组合物。在一个方面，本文提供了包含有效量的如本文所描述的哌啶二酮化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物适用于经口、肠胃外、经粘膜、经皮或局部施用。
[0016]在一个方面，本文提供了用于治疗或预防受试者中雄激素受体介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：有效量的如本文所描述的化合物；和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在一个方面，本文提供了用于治疗或预防受试者中雄激素受体介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：有效量的如本文所描述的哌啶二酮化合物；和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在另一方面，本文提供了适用于治疗雄激素受体介导的疾病的方法的化合物。在另一方面，本文提供了适用于治疗雄激素受体介导的疾病的方法的哌啶二酮化合物。
[0017]在另一方面，本文提供了用于制备如本文所描述的化合物的方法。在另一方面，本文提供了用于制备如本文所描述的哌啶二酮化合物的方法。
[0018]参考具体实施方式和实施例可更全面了解本实施方案，所述具体实施方式和实施例意图例证非限制性实施方案。
具体实施方式
[0019]定义
[0020]如本文所使用，术语“包含”和“包括”可互换使用。术语“包含”和“包括”应解释为指定所提及的所述特征或组分的存在，但不排除一个或多个特征或组分或其组的存在或添加。另外，术语“包含”和“包括”意图包括由术语“由
……
组成”所涵盖的实例。因此术语“由
……
组成”可用于代替术语“包含”和“包括”，以提供本专利技术的更特定实施方案。
[0021]术语“由
……
组成”意谓主题的组成它的特征或组分占至少90％、95％、97％、98％或99％。在另一实施方案中，除对将实现的技术效果来说并非必不可少的特征或组分之外，
术语“由
……
组成”自任何随后列举的范畴中排除任何其它特征或组分。
[0022]如本文中所使用，术语“或”应解释为包括性的“或”意指任一者或任何组合。因此，“A、B或C”意谓以下中的任一者：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。此定义的例外将仅在当要素、功能、步骤或动作的组合以一些方式固有地相互排斥时发生。
[0023]“烷基”为具有1至10个碳原子、通常1至8个碳或在一些实施方案中1至6、1至4或2至6个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和直链或分支链非环烃。在一些实施方案中，烷基为饱和烷基。代本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体，其中R
N
为H；各R1独立地选自卤素、CN和C1‑3烷基；R2和R3各自独立地选自H和C1‑3烷基，或R2和R3与其所连接的碳形成经取代或未经取代的C3‑6环烷基；各R4独立地为经取代或未经取代的C1‑3烷基，或两个R4基团与其所连接的同一碳原子或相邻碳原子一起形成经取代或未经取代的C3‑6环烷基，或两个R4基团与其所连接的不相邻碳原子一起形成经取代或未经取代的4元至7元杂环基；X为N；L为
‑
O(C1‑6烷基)
‑
或
‑
(C1‑9烷基)
‑
；n为0至4；m为0至8；V为其中A为N、CH或CR
A
；B为N、CH或CR
B
；各R
A
独立地选自卤素、经取代或未经取代的C1‑6烷基和经取代或未经取代的C3‑6环烷基；各R
B
独立地选自卤素和经取代或未经取代的C1‑6烷基；R
C
为卤素或CF3；R5和R6为C1‑3烷基，或R5和R6与其所连接的碳原子一起形成经取代或未经取代的C3‑6环烷基或3元至6元杂环基；a为0至3；并且b为0至2。2.如权利要求1所述的化合物，其中L为
‑
O(CH2)
p
‑
或
‑
(CH2)
p
‑
，并且p为1至3。3.如权利要求1所述的化合物，其中各R1独立地选自Cl、F、Br、CN、
‑
CH3、
‑
CH2CH3和异丙基。4.如权利要求1所述的化合物，其中各R1独立地选自Cl、F、CN和
‑
CH3。
5.如权利要求1所述的化合物，其中n为0。6.如权利要求1所述的化合物，其中n为1或2。7.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自独立地选自H、经取代或未经取代的甲基和乙基，或其中R2和R3与其所连接的碳形成经取代或未经取代的环丙基、环丁基或环戊基。8.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自独立地选自H和甲基，或其中R2和R3与其所连接的碳形成未经取代的环丙基。9.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3两者均为H或甲基，或其中R2和R3与其所连接的碳形成未经取代的环丙基。10.如权利要求1所述的化合物，其中各R4独立地选自经取代或未经取代的甲基和乙基，或其中两个R4基团与其所连接的同一碳原子一起形成经取代或未经取代的环丙基或环丁基。11.如权利要求1所述的化合物，其中各R4独立地选自经取代或未经取代的甲基，或其中两个R4基团与其所连接的同一碳原子一起形成未经取代的环丙基。12.如权利要求1所述的化合物，其中各R4独立地选自甲基、CF3和CH2OH，或其中两个R4基团与其所连接的同一碳原子一起形成未经取代的环丙基。13.如权利要求1所述的化合物，其中m为0、1、2、3或4。14.如权利要求1所述的化合物，其中m为0、1或2。15.如权利要求1所述的化合物，其中两个R4基团与其所连接的不相邻碳原子一起形成未经取代的4元至7元杂环基。16.如权利要求1所述的化合物，其中L为O(CH2)(CH2)
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、
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O(CH2)(CH(CH3))
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、
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O(CH2)(C(CH3)2)
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、
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O(CH(CH3))(CH2)
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O(C(CH3)2)(CH2)
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O(CH(CH3))(CH(CH3))
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、
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O(CH(CH3))(C(CH3)2)
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、
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O(C(CH3)2)(CH(CH3))
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、
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(CH2)
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、
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(CH2)(CH2)
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、
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(CH2)(CH2)(CH2)
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、
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(C(CH3)2)(C(CH3)2)
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、
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(CH(CH3))
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、
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(C(CH3)2)
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、
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(CH(CH3))(CH(CH3))
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、
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(CH(CH3))(C(CH3)2)
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、
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(C(CH3)2)(CH(CH3))
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、
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(C(CH3)2)(C(CH3)2)
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、
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(CH3)(CH3)(CH(CH3))
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、
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(CH2)(CH(CH3))(CH2)
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、
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(CH(CH3))(CH2)(CH2)
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、
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(CH2)(CH2)(C(CH2)2)
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、
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(CH2)(C(CH2)2)(CH2)
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、
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(C(CH2)2)(CH2)(CH2)
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、
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(CH2)(CH(CH3))(CH(CH3))
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、
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(CH(CH3))(CH(CH3))(CH(CH3))
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、
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(CH(CH3))(CH(CH3))(CH2)
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、
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(CH(CH3))(CH2)(CH(CH3))
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、
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(CH2)(CH(CH3))(C(CH3)...

【专利技术属性】
技术研发人员：马西莫，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：