含有反胺苯环醇物质和可待因、氧可酮或氢可酮任意之一的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及含有一种反胺苯环醇物质和可待因，氧可酮或氢可酮中的任一种的组合物及其用途。组合物在治疗疼痛、腹泻和咳嗽上有药理效用。与纯鸦片剂组合物相比，本发明专利技术组合物产生的副作用要小，例如药物依赖性、耐药性，便秘和呼吸压抑。更进一步说，当组合物的成分，即一种反胺苯环醇物质和可待因，氧可酮可氢可酮中的任一种，在一定的比例范围内，组合物的药用效果是超加和（增效）作用的。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
美国专利3，652，589号中公开了一类镇痛的环烷环上具有碱性胺基的环烷醇取代苯酚酯，其中具体公开了化合物(1RS，2RS)反-2--1-(3-甲氧苯基)环己醇，通用名反胺苯环醇。有关反胺苯环醇的药理;毒理和临床研究的一系列文章可见于Arzneim.Forsch(Drug Res.)28(1)，114(1978)。Driessen等人在Arch.Pharmacol，341，R104(1990)中公开了反胺苯环醇通过一种既不完全与鸦片样物质相似也不与非鸦片样物质相似的机制产生镇痛效果。《第6届病痛世界大会文摘》(1990年4月1-6日)中揭示了反胺苯环醇盐酸盐是一种口服活性的纯兴奋剂鸦片样物质镇痛药。然而，临床试验表明，反胺苯环醇不具鸦片样兴奋剂的许多典型副作用，例如，呼吸压抑(W.Vogel等Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，183(1978))，便秘(I.Arend等Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，199(1978)，耐药性(L.Flohe等Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，213(1978))，和药物依赖性(T.Yanagita，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，158(1978)。然而，反胺苯环醇以50mg的剂量快速静脉注射时，要产生包括脸色潮红和出汗等对反胺苯环醇来说是独特的某些副作用。尽管有这些副作用，反胺苯环醇与非鸦片样物质和鸦片样物质活性的组合使得反胺苯环醇成为一种非常独特的药剂。反胺苯环醇最近被德国Grunenthal GMBH作为镇痛药推上市场。鸦片样物质许多年来被用作镇痛药治疗严重病痛。然而，它们产生的不良副作用限制了其使用范围，这些副作用问题在文献中做了详尽描述。可见于，Jaffe，J著的Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版;Gilman等Peragamon出版社，纽约，1990;第22章，522-573页，文中阐述了吗啡及其同类物，例如，可待因、氢可酮和氧可酮是鸦片样兴奋镇痛药，它们具有诸如呼吸压抑、便秘、耐药性和药物依赖性等副作用。为减少副作用，将鸦片样物质与其它非鸦片样镇痛剂组合以减少产生等同镇痛作用所需的鸦片样物质的量。鸦片样物质量的减少一般来说减少副作用的数量和程度。据称，某些这类组合产品还具有产生协同镇痛效果的优点。例如，A.Takemori在Annals New York Acad.Sci.281，262(1976)中揭示了包括鸦片样镇痛药和非镇痛药剂组合的组合物显示出各种效果，即是，亚加和(拮抗)，加和，或超加和等。R.Taber等在J.Pharm.Expt.Thera.，169(1)29(1969)中公开了吗啡和美沙酮(另一种鸦片样镇痛药)的组合显示出仅有加和效果。美国专利4，571，400号公开了另一种鸦片样镇痛药二氢可待因和一种非鸦片样镇痛药布洛芬的组合，当其成分在一定的比例范围内产生超加和效果。A.Pircio等在Arch.Int.Pharma-codyn.，235，116(1978)报道了另一种鸦片样镇痛药环丁甲二羟吗南和一种非鸦片样镇痛药扑热息痛(APAP)1∶125混合物的超加和镇痛作用，而它的1∶10混合物却不显示任何统计意义的超加和镇痛作用。然而，现有技术中并未提示或公开反胺苯环醇，一种非典型的鸦片样镇痛药，可以或应当与其它镇痛药，特别是一种鸦片样镇痛药组合，以减少各自的副作用，或者产生一种显示出超加和镇痛作用的组合物。业已发现，包括如后文中所定义的反胺苯环醇的各种形式的反胺苯环醇物能与一些鸦片样物质，可待因、氧可酮和氢可酮组合产生镇痛效果。这些鸦片样物质均为一类具有同样核心结构的鸦片样物质的一员，即是，每一种都在芳基部分有一个3-甲氧基取代基。组合物用的反胺苯环醇和鸦片样物质两者的量要比单独使用每种成分，产生同样镇痛效果所需的量要少。由于两种药用量减少，与每种药相关联的副作用在数量和程度上减少。令人惊奇的是，包含反胺苯环醇物和可待因，氧可酮或氢可酮中的任一种的组合物业已发现在一定的比例组合时显示协同镇痛效果。根据本专利技术的组合物在治疗咳嗽和腹泻上也有作用。参考下列的附图能更容易理解本专利技术附图说明图1为等辐射热图，显示反胺苯环醇盐酸盐和可待因磷酸盐组合物的小鼠尾动反应潜伏时间(tail-flick latency)试验的镇痛效果;和图2为等辐射热图，显示反胺苯环醇盐酸盐和氧可酮盐酸盐组合物的小鼠尾动反应潜伏时间试验的镇痛效果。本专利技术涉及包含一种反胺苯环醇物质和可待因、氢可酮或氢可酮任一种的组合物及其混合物。根据本专利技术，反胺苯环醇原料是指(1R，2R或1S，2S)-(二甲胺基甲基)-1-(3-甲氧苯基)-环己醇(反胺苯环醇)，它的N-氧化衍生物(“N-氧化反胺苯环醇”)，和它的O-脱甲基衍生物(“O-脱甲基反胺苯环醇)之一种或 其混合物。它还包括各种立体异构体，包括外消旋体的立体异构体混合物，药学上可接受的胺盐，诸如盐酸盐，溶剂化物和其多晶型物。反胺苯环醇可从Grunenthal公司购买或可通过在此列为参考的美国专利3，652，589号中所描述的方法制备。N-氧化反胺苯环醇的制备在有机溶剂，例如甲醇或异丙醇中，加热(但优选不加热)的条件下，用氧化剂，例如过氧化氢(30%)处理作为游离碱的反胺苯环醇。见“Reagents For Organic Synthesis”，1，471，Fieser & Fieser编，Wiley N.Y;(1987)和B.Kelentey等Arzneim.Forsch.7，594，(1957)。若加热，反应花费约1小时，而不加热反应时间为约3天。氧化之后，混合物接着用试剂，例如PtO2或优选Pt/C处理约1天，分解掉过剩的过氧化氢。将混合物过滤，接着蒸发滤液，残留物从有机溶剂混合物(例如二氯甲烷/乙酸乙酯)中重结晶。O-脱甲基反胺苯环醇的制备通过在O-脱甲基化反应条件，例如加热回流的条件下用强碱诸如NaH或KH，苯硫酚和二甘醇(DEG)与作为游离碱的反胺苯环醇反应。见，Wildes等J.Org.Chem.，36，721(1971)。反应时间约为1小时，接着冷却和在水中骤冷反应混合物。将骤冷的混合物酸化，用有机溶剂如乙醚萃取，碱化，再用卤代有机溶剂如二氯甲烷再萃取。干燥萃取物，蒸发溶剂得O-脱甲基化产品，可再将其短路蒸馏，转化成相应的盐，例如用酸性溶液(HCl/乙醇)处理，从有机溶剂混合物例如乙醇/乙醚中重结晶。可待因、氧可酮和氢可酮包括它们基本的形态和制药上可接受的盐。诸如磷酸盐，硫酸盐，盐酸盐和酒石酸盐等。可待因、氧可酮和氢可酮的制备分别公开于Goto等的Proc.Japan Acad.30，769(1954)Freund等的J.Prakt.Chem.，94，135(1916)和美国专利2，715，626号。通常给出的反胺苯环醇物质和鸦片样物质的重量比为约200∶1至1∶20。在所公开范围内的比例变化依据组合物特定的成分而定。在此范本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用组合物，它包括一种反胺苯环醇物质和一种选自由可待因、氧可酮和氢可酮组成的组群的鸦片样物质。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RB拉发，JL沃特，
申请(专利权)人：麦克尼拉布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]