用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病的含有GPR119配体作为活性成分的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物组合物，所述组合物含有GPR119(G蛋白偶联受体119)配体作为活性成分。根据本发明专利技术的药物组合物显示出改善脂质代谢、减少肝组织中的脂肪积累以及预防由肝组织中的炎症和纤维化引起的组织学损伤的优异效果，因此可以被用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病。用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病。用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病的含有GPR119配体作为活性成分的药物组合物


[0001]本专利技术涉及用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物组合物、食品组合物和饲料组合物，其包含GPR119(G蛋白偶联受体119)配体作为有效成分；涉及用于治疗和改善非酒精性脂肪肝病的方法；或所述组合物在预防或治疗非酒精性脂肪肝病中的用途。

技术介绍

[0002]脂肪肝是其中甘油三酯在肝细胞中过度积累的病理状态，在医学上定义为其中甘油三酯占肝重的5％或更多的状态。根据脂肪肝是否由过量酒精摄入引起，脂肪肝分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝病(non
‑
alcoholic fatty liver disease；NAFLD)是涵盖该疾病的范围从非酒精性脂肪肝到脂肪性肝炎和肝硬化的所有方面的一组疾病。单纯性非酒精性脂肪肝(non
‑
alcoholic fatty liver)(仅在肝脏中有脂肪沉积，并且表现为因胰岛素抗性等导致肝脏组织中的脂肪沉积增加，而无任何肝细胞损伤和纤维化的发现)可发展为非酒精性脂肪性肝炎(non
‑
alchoholic steatohepatitis；NASH)(伴有因氧化应激引起的炎症应答所导致的肝细胞损伤，有时还伴有纤维化)，并且可能发展为肝硬化(liver cirrhosis)(如果治疗不当，则会伴随不可逆的肝损伤)。
[0003]近来，全世界非酒精性脂肪肝的患病率迅速上升，单纯性脂肪肝的患病率估计为6.3～33％，据报道非酒精性脂肪性肝炎伴发炎症的患病率为3～5％(Hepatology，2012(55)：2005
‑
2023)。单纯性脂肪肝非常缓慢地发展为严重的肝病，不会增加与肝病相关的死亡率，但是脂肪性肝炎可能会导致肝硬化和肝癌，并且会增加与肝病相关的死亡率以及整体死亡率。此外，如果通过改变一般生活习惯使体重减轻3～5％，则单纯性脂肪肝可能会容易地得到改善，不过建议使体重减轻至少10％，以减少炎症。然而，尚不清楚这种体重减轻是否可使得肝脏的炎症和纤维化改善(Korean J Gastroenterol，2012(60)：64
‑
66)。
[0004]迄今为止，还没有用于非酒精性脂肪性肝炎的治疗剂。如果疾病恶化，则进行肝移植。根据美国统计数据，截至2013年，丙型肝炎被认为是肝移植的最常见原因，其次是非酒精性脂肪性肝炎。此外，从2004年开始的10年中，针对丙型肝炎的肝移植增长率为14％，而针对非酒精性脂肪性肝炎的肝移植增长率为170％，呈快速增长，并且从2020年起NASH也预期成为肝移植的第一原因，超过丙型肝炎，因此迫切需要开发一种有效的治疗剂，以用于包括非酒精性脂肪性肝炎的非酒精性脂肪肝病。
[0005]目前，用于非酒精性脂肪性肝炎的药物疗法包括使用胰岛素抗性增强剂(例如吡格列酮)或抗氧化剂(例如维生素E)的方法，其中脂肪积累和炎症改善的发现已通过对非酒精性脂肪性肝炎患者的小规模临床试验得以证实。然而，这种方法未能表现出明显的改善炎症和纤维化的效果，并且由于长期使用的安全性考虑，仍然不可能提供这些药物作为强化治疗选择。
[0006]GPR119(G蛋白偶联受体119)分布在小肠的L细胞和K细胞中。如果GPR119被甘油三酯代谢物(2
‑
单酰基甘油(2
‑
monoacylglycerol))等活化，则GPR119会增加如GLP
‑
1(胰高血
糖素样肽
‑
1)或GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)的肠促胰岛素激素的分泌。GPR119也分布在胰腺β细胞和α细胞中，并通过以葡萄糖依赖性方式控制胰岛素和胰高血糖素的分泌来有助于维持血糖水平。此外，据报道，如果在人巨噬细胞系中过表达GPR119，则GLP
‑
1受体的表达会增加，使得作为将胆固醇从细胞中带出的转运蛋白的ABCA1(ATP结合盒式蛋白A1)增加，从而增加ApoA1介导的胆固醇回流，改善脂质代谢以及降低血液中炎症细胞因子的浓度(J Lipid Res，2014(55)：681
‑
697)。
[0007]然而，尚未报道GPR119配体是否直接抑制炎症应答并因此抑制作为非酒精性脂肪肝病中肝细胞损伤的核心的炎症应答。而且，也没有报道GPR119配体是否可在非酒精性脂肪肝病被诱发后改善炎症和纤维化。

技术实现思路

[0008]技术问题
[0009]本专利技术的一个目的是提供一种用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物组合物，其包含GPR119配体作为有效成分。
[0010]技术方案
[0011]本专利技术可以提供用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物组合物，其包含由以下化学式1所示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物或溶剂化物、或其混合物作为有效成分：
[0012][化学式1][0013][0014]根据本专利技术的药物组合物可以用于通过显著抑制肝组织中的甘油三酯沉积、炎症和纤维化来预防或治疗非酒精性脂肪肝病。
[0015]在化学式1中，
[0016]A为噁二唑(oxadiazole)、二氢噁唑(dihydrooxazole)、噻唑(thiazole)或噻二唑(thiadiazole)，A独立地为未取代或者被选自卤素、C1
‑
C6直链或支链烷基和C1
‑
C6醇基的至少一个取代基所取代，所述烷基或醇基独立地为未取代或者被卤素或C1
‑
C6烷氧基所取代；
[0017]B为吡啶(pyridine)、嘧啶(pyrimidine)、吡嗪(pyrazine)或噁二唑(oxadiazole)，B独立地为未取代或者被选自卤素、C1
‑
C6直链或支链烷基、C1
‑
C6醇基、C1
‑
C6烷氧基和噁二唑基的至少一个取代基所取代，所述C1
‑
C6直链或支链烷基、C1
‑
C6醇基、C1
‑
C6烷氧基或噁二唑基独立地为未取代或者被卤素、C1
‑
C6烷基或C1
‑
C6烷氧基所取代；和
[0018]X各自独立地为F、Cl、Br或I，但不限于此。
[0019]根据本专利技术的一个实施方案，在化学式1中，
[0020]可以提供：
[0021]A为A为和
[0022]R1至R3、R5和R6各自独立地为选自氢、卤素、C1
‑
C6直链或支链烷基和C1
‑
C6醇基的一个或多个取代基，所述烷基或醇基独立地为未取代或者被卤素或C1
‑
C6烷氧基取代。
[0023]根据本专利技术的另一个实施方案，在化学式1中，
[0024]可以提供：
[0025]B为B为和
[0026]R7至R11独立地被选自氢、卤素、C1
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病的药物组合物，其包含由以下化学式1所示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物或溶剂化物、或其混合物作为有效成分：[化学式1]其中A为噁二唑、二氢噁唑、噻唑或噻二唑，A独立地为未取代或者被选自卤素、C1
‑
C6直链或支链烷基和C1
‑
C6醇基的至少一个取代基所取代，所述烷基或醇基独立地为未取代或者被卤素或C1
‑
C6烷氧基所取代；B为吡啶、嘧啶、吡嗪或噁二唑，B独立地为未取代或者被选自卤素、C1
‑
C6直链或支链烷基、C1
‑
C6醇基、C1
‑
C6烷氧基和噁二唑基的至少一个取代基所取代，所述C1
‑
C6直链或支链烷基、C1
‑
C6醇基、C1
‑
C6烷氧基或噁二唑基独立地为未取代或者被卤素、C1
‑
C6烷基或C1
‑
C6烷氧基所取代；和X独立地为F、Cl、Br或I。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，在所述化学式1中，A为和R1至R3、R5和R6各自独立地为一个或多个选自氢、卤素、C1
‑
C6直链或支链烷基和C1
‑
C6醇基的取代基，所述烷基或醇基独立地为未取代或者被卤素或C1
‑
C6烷氧基所取代。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，在所述化学式1中，B为3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，在所述化学式1中，B为和R7至R11独立地被选自氢、卤素、C1
‑
C6直链或支链烷基、C1
‑
C6醇基、C1
‑
C6烷氧基和噁二唑基的一个或多个取代基所取代，所述烷基、醇基、烷氧基或噁二唑基独立地为未取代或者被卤素、C1
‑
C6烷基或C1
‑
C6烷氧基所取代。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，在所述化学式1中，X为F。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，在所述化学式1中，A为被C1
‑
C6直链或支链烷基取代的噁二唑，B为被C1
‑
C6直链或支链烷基取代的嘧啶，并且X为F。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，由化学式1所示的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：金美庆，李宝蓝，朴汉洙，李丞镐，蔡洧娜，
申请(专利权)人：东亚ST株式会社，
类型：发明
国别省市：