公开了一种薄膜包衣延长释放的口服组合物，其中在独特的聚合物基质核心中含有减轻鼻充血剂假麻黄碱或其盐，例如假麻黄碱硫酸盐，在该核心上的薄膜包衣中含有非镇静性的抗组胺剂氯雷它定。该组合物可用来治疗显示出上呼吸道疾病和鼻充血迹象和症状的患者。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种薄膜包衣延长释放的口服组合物，在其独特的聚合物基质核心中含有减轻鼻充血剂假麻黄碱，该核心处的薄膜包衣中则含有非镇静性的抗组胺剂氯雷它定(Loratadine)。本专利技术的口服组合物可用来治疗显现了感冒、上呼吸道疾病、过敏性鼻炎和鼻充血等迹象和症状的患者。在美国专利4，282，233中公开了氯雷它定是一种非镇静性的抗组胺剂，它可以作为抗过敏剂用于例如季节性过敏性鼻炎症状，如打喷嚏和瘙痒。假麻黄碱及其药学上可接受的酸加成盐，例如其盐酸或硫酸盐，是本领域技术人员都了解的一种拟交感神经药，它对治疗鼻充血安全有效，通常与一种抗组胺药一起口服施用，用以治疗与过敏性鼻炎有关的鼻充血。例如，一种基质核心复效药片产品，含有5mg氯雷它定和120mg假麻黄碱硫酸盐(“PES”)，其中PES均等地分布在复效药片包衣和被阻挡层包住的核心中，而所有的氯雷它定都在包衣里。当把这种复效药片放在搅动的0.1HHCl溶液中时(与胃中情形相似)，在复效药片的包衣中存在的所有PES和氯雷它定，在1小时之内都溶于搅动的酸性介质中。核心中的PES则一点也没有溶于酸性介质中，因为核心上的阻挡层包衣是耐酸的。需要一种碱性介质(模拟的肠内流体)在5小时内将核心包衣溶解并释放出剩余的50%PES。为发挥药效，推荐该复效药片一天服用两次。美国专利4，990，535和5，100，675公开了一种一天服用两次的缓释的包衣药片，其中药片的包衣中含有氯雷它定、一种亲水性聚合物和聚乙二醇，药片核心中则含有扑热息痛、假麻黄碱或其盐、一种可溶胀的亲水性聚合物和药学上可接受的赋形剂。无论是一天服用两次的缓释药片，或是一天两次的复效药片，都没有明显地提到或披露本专利技术的这种一天一次的口服组合物。成功地研制出一种氯雷它定-假麻黄碱配方的一天一次服用的产品是很理想的，但是这要求假麻黄碱组分的释放速度达到12小时以上的一段更长的时间，最好是至少16小时，同时又保持氯雷它定的安全性和有效性。含有与假麻黄碱相组合的非镇静性抗组胺药的产品是已知的，例如Seldane-D(丁苯哌丁醇和假麻黄碱的一种压片包衣制品)和Hismanal-D(假麻黄碱小粒和分离的阿司咪唑片的组合物)，但是并没有使本专利技术的延长释放的组合物变得明显易见。另外，人类服用丁苯哌丁醇和阿司咪唑产品已发现会有不良作用，包括心律失常，而且当丁苯哌丁醇或阿司咪唑与其它药物(例如酮哌咪唑和红霉素)一起服用或是过量服用非镇静性抗组胺药时，这些心律失常的发生会增多。为提高患者的顺应性，最好是有一种延长释放的口服氯雷它定-假麻黄碱组合物，它在一天一次服用时，对于和感冒、上呼吸道疾病、过敏性鼻炎和鼻充血等有关的迹象及症状的治疗、处理和/或缓解安全而有效。我们发现，在一个于特殊的聚合物基质内含有假麻黄碱盐(优选假麻黄碱硫酸盐)的核心药片上的氯雷它定薄膜包衣，能立即释放出氯雷它定，而基质核心则在超过12小时的一段时间里长期释放出假麻黄碱硫酸盐。因此，本专利技术提供一种薄膜包衣延长释放的口服组合物，其中含有a.基质核心，它含有mg/核心假麻黄碱硫酸盐120-360羟丙基甲基纤维素2208(100000厘泊)160-480乙基纤维素40-120磷酸氢钙二水合物56-164聚乙烯吡咯酮20-60二氧化硅6-12硬脂酸镁2-6基质核心重量范围400-1200mgb.所述核心外的包衣，它含有mg/片氯雷它定5-15羟丙基甲基纤维素2910(6厘泊)17-50聚乙二醇4000.25-5.0聚乙二醇33503.4-10.2包衣的大致重量范围26-80mg组合物(基质核心和包衣)的大致重量范围426-1280mg在一项优选的方案中，本专利技术提供了薄膜包衣延长释放的口服组合物，其中含有a.基质核心，它含有mg/核心假麻黄碱硫酸盐240羟丙基甲基纤维素2208(100000厘米)160-480乙基纤维素40-120磷酸氢钙二水合物56-164聚乙烯吡咯酮20-60二氧化硅6-12硬脂酸镁2-6基质核心大致重量范围524-1082mgb.所述核心外的包衣，它含有mg/片氯雷它定10羟丙基甲基纤维素2910(6厘泊)17-50聚乙二醇4000.25-5.0聚乙二醇33503.4-10.15包衣的大致重量范围31-75mg组合物(基质核心和包衣)的大致重量范围555-1157mg在一项更优选的方案中，本专利技术提供了一种薄膜包衣延长释放的口服组合物，其中含有a.基质核心，它含有mg/核心假麻黄碱硫酸盐USP(美国药典)240羟丙基甲基纤维素2208，USP100000厘泊320乙基纤维素NF(国家处方集)7型80磷酸氢钙(USP)二水合物108聚乙烯吡咯硐(USP)40二氧化硅(NF)8硬脂酸镁(NF)4基质核心大致重量800mgb.所述核心外的包衣，它含有mg/片氯雷它定(微粉化的)10羟丙基甲基纤维素2910(USP，6厘泊)33聚乙二醇400(NF)0.67聚乙二醇3350(NF)6.75色素分散体(固体)6.25包衣的大致重量57mg组合物(基质核心和包衣)的大致重量857mg我们发现了一种独特的含有特选组分的口服组合物，其中在聚合物基质核心中包含有特定数量的假麻黄碱盐，优选假麻黄碱硫酸盐，在核心外的立即释放的聚合物薄膜包衣中含有氯雷它定。本专利技术的口服组合物(1)立即释放(即，在患者口服后的1小时之内)出全部剂量的氯雷它定以保持氯雷它定一天一次的效力;(2)在口服后的至少12小时、优选12至16小时、最好是至少16小时内，从基质聚合物核心内长期释放出假麻黄碱硫酸盐;(3)大小合理的剂量以提高患者的顺应性;和(4)至少24个月的存放寿命。在研制本专利技术的口服组合物期间，发现特殊聚合物的选择和用于聚合物基质核心的这些聚合物的特定比例对于实现假麻黄碱的理想的延长释放(至少12小时，优选12至16小时，最好是至少16小时)是关键因素。例如，使用4000厘泊或15000厘泊的羟丙基甲基纤维素作为基质核心中的聚合物时，对于假麻黄碱硫酸盐的剂量不能实现至少16小时的更优选的延长释放期。我们发现，只有选择在基质核心中包括特定重量比的三种特殊聚合物时，才能达到所要求的假麻黄碱释放方式。只有把(1)4重量份的羟丙基甲基纤维素2208(USP，100000厘泊)与(2)1重量份乙基纤维素和(3)0.5重量份作为辅助粘合剂的聚乙烯吡咯酮组合在一起，才能实现假麻黄碱硫酸盐从基质核心中释放至少16小时的更优选的延长释放方式。基质核心中还含有特定数量的二氧化硅作为助流剂和硬脂酸镁作为润滑剂。药片硬度22±6Strong-Cobb单位(SCU)不受润滑剂含量较高(6mg/片)的影响。但是优选将润滑剂含量保持在1/10重量份的润滑剂用1重量份的辅助粘合剂聚乙烯吡咯酮的比例。羟丙基甲基纤维素2910在薄膜包衣中起成膜剂的作用，聚乙二醇起塑化剂的作用。可以使用的其它合适的成膜聚合物包括羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。本专利技术的口服组合物还具有24个月以上的存放寿命，例如最高达36和48个月，只要药片是在标准包装里在2℃和30℃之间的环境下存放。在制备药片核心时，将聚乙烯吡咯酮溶于醇和水的混合物中。假麻黄碱硫酸盐、羟丙基甲基纤维素2208(USP，10000本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种薄膜包衣延长释放的口服组合物，其中含有： ａ. 一种基质核心，它含有： ｍｇ／核心 假麻黄碱硫酸盐 １２０－３６０ 羟丙基甲基纤维素２２０８（１０００００厘泊） １６０－４８０ 乙基纤维素 ４０－１２０ 磷酸氢钙二水合物 ５６－１６４ 聚乙烯吡咯酮 ２０－６０ 二氧化硅 ６－１２ 硬脂酸镁 ２－６ 基质核心重量范围 ４００－１２００ｍｇ ｂ. 在该核心上的包衣，它含有： ｍｇ／片 氯雷它定 ５－１５ 羟丙基甲基纤维素２９１０（６厘泊） １７－５０ 聚乙二醇４００ ０. ２５－５. ０ 聚乙二醇３３５０ ３. ４－１０. ２ 包衣的大致重量范围： ２６－８０ｍｇ 组合物（基质核心和包衣）的大致重量范围： ４２６－１２８０ｍｇ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：HK关，SM李波维茨，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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