包含GLP-1激动剂、SGLT2抑制剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含GLP
‑
1激动剂、SGLT2抑制剂和N
‑
(8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物
[0001]专利技术

[0002]本专利技术涉及包含GLP
‑
1激动剂、SGLT2抑制剂和N
‑
(8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物、其制备方法及其在医学中的用途。
[0003]序列表的援引并入
[0004]名称为“序列表(SEQUENCE LISTING)”的序列表为4KB，创建于2020年7月14日，并且通过引用并入本文。
[0005]背景
[0006]人GLP
‑
1及其类似物具有低口服生物利用度。在口服给药后，人GLP
‑
1及其类似物的暴露和生物利用度极低。因此，人GLP
‑
1(及其类似物)只有在用特定量的某些吸收促进剂配制时才能在口服给药后在血浆中检测到。
[0007]Steinert等人(Am J Clin Nutr,2010年10月；92:810
–
817)公开了包含GLP
‑
1(7
‑
36)酰胺和150mg N
‑
(8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)的片剂的口服给药。
[0008]WO2010/020978公开了包含蛋白质和N/>‑
(8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的特定盐的口服药物组合物。公开了含有N
‑
(8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐的GLP
‑
1类似物的口服剂型的专利申请包括WO2012/080471、WO2013/189988、WO2013/139694、WO2013/139695和WO2014/177683。
[0009]尽管有这些发现，但仍然存在进一步优化用于口服施用GLP
‑
1激动剂和SGLT2抑制剂的药物组合物的空间，其中所述GLP
‑
1激动剂可以是包含取代基的GLP
‑
1类似物。

技术实现思路

[0010]本专利技术涉及包含GLP
‑
1激动剂、SGLT2抑制剂和吸收促进剂(本文也称为递送剂)的组合物。在一个实施方案中，根据本专利技术的组合物包含非常高含量的递送剂和最小含量的如下文所述的其他辅料。所提供的组合物表现出加速的体外释放，使得能够有效地摄取活性药物成分。
[0011]由于治疗性肽在胃肠系统中的快速降解，这类肽的口服给药具有挑战性。本文描述了提供GLP
‑
1激动剂在给药后15
‑
30分钟内的加速吸收，从而改善GLP
‑
1激动剂通过口服给药的暴露的药物组合物。这可以通过本文试验III中描述的方法来测定。
[0012]在一方面，本专利技术涉及组合物，其中递送剂相对于总组合物，或者特别是相对于该组合物的其他辅料的重量比非常高。
[0013]在一些实施方案中，本专利技术涉及包含GLP
‑
1激动剂、SGLT2抑制剂和递送剂如SNAC的药物组合物，其中所述递送剂占该组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)。
[0014]在一些实施方案中，本专利技术涉及包含GLP
‑
1激动剂、SGLT2抑制剂和递送剂如SNAC的药物组合物，其中所述递送剂占该组合物的至少60％(w/w)，如至少75％(w/w)或至少80％(w/w)。
[0015]在另外的实施方案中，所述组合物进一步包含润滑剂。
[0016]在一方面，本专利技术涉及制备如本文所述的药物组合物的方法。
[0017]在另一方面，本专利技术涉及用于医学，例如用于治疗糖尿病或肥胖症的如本文定义的组合物或颗粒，其中所述组合物经口服施用。
[0018]在另一方面，本专利技术涉及治疗糖尿病或肥胖症的方法，其包括向有需要的患者施用如本文定义的组合物，其中所述组合物是片剂并且经口服施用。
附图说明
[0019]图1显示了与组合物A相比，GLP
‑
1激动剂从本专利技术组合物1
‑
3中的累积释放。
[0020]图2显示了与组合物A相比，SGLT2抑制剂从本专利技术组合物1
‑
3中的累积释放。
[0021]描述
[0022]本专利技术的一方面涉及包含GLP
‑
1激动剂、SGLT2抑制剂以及吸收促进剂和/或递送剂的组合物。该组合物可以是适合口服给药的形式，如片剂、囊剂或胶囊。在一个实施方案中，该组合物是口服组合物，或药物组合物，如口服药物组合物。
[0023]在一个实施方案中，根据本专利技术的组合物包含高含量的递送剂和最小含量的如下文所述的其他辅料。所提供的组合物表现出加速的体外释放，使得能够有效地摄取活性药物成分。本文的组合物还在口服给药后提供更快的GLP
‑
1激动剂摄取。
[0024]GLP
‑1[0025]如本文所用的术语“GLP
‑
1激动剂”是指完全或部分激活人GLP
‑
1受体的化合物。因此，该术语等同于在其他文件中使用的术语“GLP
‑
1受体激动剂”。术语GLP
‑
1激动剂以及本文描述的具体GLP
‑
1激动剂也意在涵盖其盐形式。
[0026]因此，GLP
‑
1激动剂应表现出“GLP
‑
1活性”，GLP
‑
1活性是指该化合物(即GLP
‑
1类似物或包含GLP
‑
1类似物的化合物)与GLP
‑
1受体结合，并启动信号转导途径，从而导致促胰岛素作用或其他本领域已知的生理效应的能力。在一些实施方案中，如通过本领域已知的方法所测量的(参见例如WO 98/08871)，“GLP
‑
1激动剂”例如以亲和常数(K
D
)结合GLP
‑
1受体，或以低于1μM，例如低于100nM的效力(EC
50
)激活该受体，并且表现出促胰岛素活性，其中促胰岛素活性可以通过本领域普通技术人员已知的体内或体外测定来测量。例如，可以将GLP
‑
1激动剂施用于血糖升高的动物(例如，使用静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)获得的。本领域技术人员将能够确定合适的葡萄糖剂量和合适的血液采样方案，例如，根据动物的物种，对于IVGTT)，并随时间测量血浆胰岛素浓度。
[0027]合适的测定已经在诸如WO2015/155151中描述。
[0028]术语半数最大有效浓度(EC...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其包含a)0.5
‑
60mg GLP
‑
1激动剂；b)1
‑
50mg SGLT2抑制剂；c)20
‑
800mg，如50
‑
600mg N
‑
(8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐；和d)0.6
‑
30mg，如1
‑
50mg润滑剂；其中所述NAC的盐占所述组合物的辅料的至少90％(w/w)，如至少95％(w/w)。2.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物基本上由以下成分组成：a)GLP
‑
1激动剂；b)SGLT2抑制剂；c)NAC的盐；和d)至少一种润滑剂。3.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁或二山萮酸甘油酯。4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物用于口服给药，并且所述组合物是固体，如片剂的形式。5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述NAC的盐占所述组合物的至少60％(w/w)，如至少75％(w/w)或至少80％(w/w)。6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含1
‑
10mg，如2
‑
5mg或2
‑
3mg润滑剂(例如硬脂酸镁)/100mg所述NAC的盐。7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述GLP
‑
1激动剂是司美格鲁肽。8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述SGLT2抑制剂选自：达格列净、恩格列净、坎格列净、埃格列净、sotagliflozin、伊格列净...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：