JAK1抑制剂的持续释放剂型制造技术

本发明专利技术涉及包含{1

【技术实现步骤摘要】
JAK1抑制剂的持续释放剂型
[0001]本申请是中国申请号为201480052299.3、专利技术名称为“JAK1抑制剂的持续释放剂型”且申请日为2014年8月6日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2014/049940)的分案申请。
[0002]本申请要求2013年8月7日提交的美国临时申请第61/863,325号和2013年12月6日提交的美国临时申请第61/913,066号的优先权，所述临时申请各自以引用方式整体并入本文中。


[0003]本申请涉及包含{1
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{1
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[3
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氟
‑2‑
(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶
‑4‑
基}
‑3‑
[4
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(7H
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吡咯并[2,3
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d]嘧啶
‑4‑
基)
‑
1H
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吡唑
‑1‑
基]氮杂环丁烷
‑3‑
基}乙腈或其药学上可接受的盐的持续释放剂型以及与其相关的剂量和方法。
[0004]专利技术背景
[0005]蛋白激酶(PK)调控多种生物学过程，尤其包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白激酶还在以人为宿主的疾病(包括癌症)中发挥专门的作用。细胞因子(低分子量多肽或糖蛋白)调控宿主对败血症的炎性反应所牵涉的许多路径。细胞因子影响细胞分化、增殖和活化，且能调节促炎反应与抗炎反应两者而使宿主适当地对病原体做出反应。众多种细胞因子的信号传导牵涉Janus激酶家族(JAK)的蛋白酪氨酸激酶以及转录的信号转导物与活化物(STAT)。存在四种已知的哺乳动物JAK：JAK1(Janus激酶
‑
1)、JAK2、JAK3(也称为白细胞Janus激酶；JAKL；和L
‑
JAK)和TYK2(蛋白酪氨酸激酶2)。
[0006]细胞因子刺激的免疫和炎性反应促成疾病的发病机制：诸如重症联合免疫缺陷(SCID)的病理起因于免疫系统受到抑制，而活性过度或不适当的免疫/炎性反应促成自身免疫疾病(例如，哮喘、全身性红斑狼疮、甲状腺炎、心肌炎)以及诸如硬皮病和骨关节炎等疾病的病理(Ortmann,R.A.,T.Cheng等人(2000)Arthritis Res 2(1):16
‑
32)。
[0007]JAK的表达缺陷与许多疾病状态相关。例如，Jak1
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/
‑
小鼠出生时矮小，无法接受哺乳且死于围产期(Rodig,S.J.、M.A.Meraz等人(1998)Cell 93(3):373
‑
83)。Jak2
‑
/
‑
小鼠胚胎是贫血的且因缺乏定型的红细胞生成而在交配后第12.5天左右死亡。
[0008]认为JAK/STAT路径且具体来说全部四种JAK在哮喘反应、慢性阻塞性肺病、支气管炎和其它相关下呼吸道炎性疾病的发病机制中起作用。经由JAK进行信号传导的多种细胞因子与上呼吸道炎性疾病/病状有关，诸如影响鼻和鼻窦的那些(例如，鼻炎和鼻窦炎)，不论是否为典型过敏反应。JAK/STAT路径还牵涉眼睛炎性疾病/病状和慢性过敏反应。
[0009]在癌症中可能因细胞因子刺激(例如IL
‑
6或GM
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CSF)或因JAK信号传导的内源性抑制因子诸如SOCS(细胞因子信号传导的抑制因子)或PIAS(活化STAT的蛋白抑制物)减少而发生JAK/STAT的活化(Boudny,V.和Kovarik,J.,Neoplasm.49:349
‑
355,2002)。STAT信号传导以及JAK的其它下游路径(例如，Akt)的活化与许多癌症类型的不良预后有关(Bowman,T.等人，Oncogene 19:2474
‑
2488,2000)。经由JAK/STAT传导信号的循环细胞因子的水平升高在恶病质和/或慢性疲劳中起病因作用。因此，JAK抑制可由于扩展到潜在抗肿瘤活性之外
的原因而有益于癌症患者。
[0010]JAK2酪氨酸激酶可有益于患有骨髓增殖性病症(例如，真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纤维变性的髓样化生(MMM))的患者(Levin等人，Cancer Cell，第7卷，2005:387
‑
397)。抑制JAK2V617F激酶可减少造血细胞的增殖，表明在患有PV、ET和MMM的患者中JAK2为药理抑制的潜在靶标。
[0011]抑制JAK可有益于患有皮肤免疫病症(诸如银屑病)和皮肤敏化的患者。认为除各种趋化因子和生长因子以外，银屑病的持续还取决于多种炎性细胞因子(JCI,113:1664
‑
1675)，许多炎性细胞因子经由JAK进行信号传导(Adv Pharmacol.2000；47:113
‑
74)。
[0012]由于抑制JAK的化合物在靶向免疫和发炎路径的加强或遏制(诸如用于器官移植的免疫抑制剂)以及自身免疫疾病、涉及活性过度炎性反应的疾病(例如，湿疹)、过敏、癌症(例如，前列腺癌、白血病、多发性骨髓瘤)和由其它治疗剂引起的某些免疫反应(例如，皮疹或接触性皮炎或腹泻)的治疗中的有效性，故需要用于施用JAK激酶的改进的制剂。本文所描述的剂型以及上述剂量和方法针对此需要和其它目标。
[0013]专利技术概述
[0014]JAK抑制剂描述于2011年3月9日提交的美国序列号13/043,986(US 2011/0224190)(其以引用方式整体并入本文中)中，包括{1
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{1
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[3
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氟
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(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶
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基}
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(7H
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吡咯并[2,3
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d]嘧啶
‑4‑
基)
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1H
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吡唑
‑1‑
基]氮杂环丁烷
‑3‑
基}乙腈，其在下文中绘示为式I。
[0015][0016][0017]本申请尤其提供持续释放剂型，其包含以游离碱计约25mg至约600mg(例如，25mg、100mg、200mg、300mg或600mg)的{1
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{1
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氟
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(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶
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基}
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(7H
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吡咯并[2,3
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d]嘧啶
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基)
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吡唑
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基]氮杂环丁烷
‑3‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种持续释放剂型，其包含(i){1
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{1
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氟
‑2‑
(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶
‑4‑
基}
‑3‑
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(7H
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吡咯并[2,3
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d]嘧啶
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基)
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1H
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吡唑
‑1‑
基]氮杂环丁烷
‑3‑
基}乙腈或其药学上可接受的盐；(ii)第一羟丙甲纤维素；和(iii)第二羟丙甲纤维素。2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第一羟丙甲纤维素的特征在于在2％于水中的浓度下具有约80cP至约120cP的表观粘度。3.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第二羟丙甲纤维素的特征在于在2％于水中的浓度下具有约3000cP至约5600cP的表观粘度。4.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第一羟丙甲纤维素的特征在于在2％于水中的浓度下具有约80cP至约120cP的表观粘度，并且其中所述第二羟丙甲纤维素的特征在于在2％于水中的浓度下具有约3000cP至约5600cP的表观粘度。5.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型包含约8％至约20％的所述第一羟丙甲纤维素和所述第二羟丙甲纤维素。6.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型包含约10％至约15％的所述第一羟丙甲纤维素和所述第二羟丙甲纤维素。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的剂型，进一步包含一种或多种独立地选自微晶纤维素、硬脂酸镁、乳糖和乳糖单水合物的赋形剂。8.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型进一步包含约16重量％至约22重量％的微晶纤维素。9.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型进一步包含约45重量％至约55重量％的乳糖单水合物。10.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型包含以游离碱计约100mg的{1
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{1
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氟
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(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶
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基}
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吡咯并[2,3
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d]嘧啶
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基)
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吡唑
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基]氮杂环丁烷
‑3‑
基}乙腈或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的剂型，其中所述盐为{1
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{1
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氟
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(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶
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吡咯并[2,3
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d]嘧啶
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基)
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吡唑
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基]氮杂环丁烷
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基}乙腈己二酸盐。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的剂型，其中所述剂型为片剂。13.一种持续释放剂型，其包含(i)以游离碱计约100mg的{1
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{1
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氟
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(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶
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吡咯并[2,3
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d]嘧啶
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基)
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1H
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吡唑
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基]氮杂环丁烷
‑3‑
基}乙腈或其药学上可接受的盐；(ii)第一羟丙甲纤维素，其特征在于在2％于水中的浓度下具有约80cP至约120cP的表观粘度；(iii)第二羟丙甲纤维素，其特征在于在2％于水中的浓度下具有约3000cP至约5600cP的表观粘度；(iv)约8％至约20％的所述第一羟丙甲纤维素和所述第二羟丙甲纤维素；(v)约16重量％至约22重量％的微晶纤维素；和
(vi)约45重量％至约55重量％的乳糖单水合物。14.一种持续释放剂型，其包含(i){1
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{1
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氟
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(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶
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基}
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吡咯并[2,3
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d]嘧啶
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基)
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吡唑
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基]氮杂环丁烷
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基}乙腈或其药学上可接受的盐；和(ii)羟丙甲纤维素，其特征在于在2％于水中的浓度下具有约3000cP至约5600cP的表观粘度。15.根据权利要求14所述的剂型，其中所述剂型包含约8％至约20％的所述羟丙甲纤维素。16.根据权利要求14所述的剂型，其中所述剂型包含约10％至约15％的所述羟丙甲纤维素。17.根据权利要求14
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16中任一项所述的剂型，进一步包含一种或多种独立地选自微晶纤维素、硬脂酸镁、乳糖和乳糖单水合物的赋形剂。18.根据权利要求14
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17中任一项所述的剂型，其中所述剂型包含以游离碱计约200mg的{1
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(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶
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基]氮杂环丁烷
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基}乙腈或其药学上可接受的盐。19.根据权利要求14
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17中任一项所述的剂型，其中所述剂型包含以游离碱计约300mg的{1
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{1
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氟
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(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶
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基}
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吡咯并[2,3
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d]嘧啶
‑4‑
基)
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1H
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吡唑
‑1‑
基]氮杂环丁烷
‑3‑
基}乙腈或其药学上可接受的盐。20.根据权利要求14
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17中任一项所述的剂型，其中所述剂型包含以游离碱计约600mg的{1
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氟
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(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶
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【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：