通过BTK抑制剂与E3连接酶配体缀合对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的降解以及使用方法技术

本文公开了新颖的双官能化合物，其通过BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成，所述化合物用以将靶向蛋白质募集至E3泛素连接酶来进行降解；以及其制备方法和用途。以及其制备方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2017197051、WO 2017197056、WO 2017201449、WO 2017211924、WO 2018033556和WO 2018071606)中被公开或讨论。
[0004]布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(Btk)属于Tec酪氨酸激酶家族(Vetrie等人，Nature 361：226
‑
233，1993；Bradshaw，Cell Signal.22：1175
‑
84，2010)。Btk主要在大多数造血细胞(诸如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞)中表达(Smith等人，J.Immunol.152：557
‑
565，1994)并且定位于骨髓、脾脏和淋巴结组织中。Btk在B细胞受体(BCR)和FcR信号传导途径中发挥重要作用，所述途径涉及B细胞发育、分化(Khan，Immunol.Res.23：147，2001)。Btk被上游Src家族激酶激活。一旦被激活，Btk进而磷酸化PLCγ，导致影响B细胞功能和存活(Humphries等人，J.Biol.Chem.279：37651，2004)。必须精确调节这些信号传导途径。编码Btk的基因的突变会导致人类的遗传性B细胞特异性免疫缺陷疾病，称为x连锁无丙种球蛋白血症(XLA)(Conley等人，Annu.Rev.Immunol.27：199
‑
227，2009)。异常的BCR介导的信号传导可能导致失调的B细胞激活，导致许多自身免疫和炎性疾病。临床前研究表明，Btk缺陷小鼠对发展胶原诱导的关节炎有抵抗力。此外，对美罗华(Rituxan)(一种耗尽成熟B细胞的CD20抗体)的临床研究揭示了B细胞在许多炎性疾病(诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化)中的关键作用(Gurcan等人，Int.Immunopharmacol.9：10
‑
25，2009)。因此，Btk抑制因子可以用于治疗自身免疫和/或炎性疾病。
[0005]已经显示对BTK的抑制会影响癌症发展(B细胞恶性肿瘤)和细胞活力，并且改善自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎和狼疮)。还已报道经由替代策略(诸如通过降解BTK)进行对BTK的抑制(Alexandru D.等人，Biochemistry 2018，57，26，3564
‑
3575；Adelajda Z.等人，PNAS 2018 115(31)；Dennis D.，等人，Blood，2019，133：952
‑
961；Yonghui S.等人，Ceu Research，2018，28，779
‑
781；Yonghui S.等人，Leukemia，2019，Degradation of Bruton
’
s tyrosine kinase mutants by PROTACs for potential treatment of ibrutinib
‑
resistant non
‑
Hodgkin lymphomas)。
[0006]需要比已知BTK抑制因子更有效并且经由替代策略(诸如通过降解BTK)来抑制BTK的新BTK抑制因子或降解剂以及其制备方法。本申请解决了所述需要。

技术实现思路

[0007]本专利技术的一个目标是提供一种蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)化合物，其通过BTK抑制剂与E3连接酶配体缀合而形成，所述化合物用以将靶向蛋白质募集至E3泛素连接酶来进行降解；以及提供其制备方法和用途。具体地说，本公开提供了具有式I的PROTAC化合物。
[0008]方面1：一种式(I)化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，
[0011]其中：
[0012]A为包含0
‑
3个选自N、S和O的杂原子的5或6元芳环；
[0013]L和L0各自独立地为键、
‑
CH2‑
、
‑
NR7‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
；
[0014]m、n和q各自独立地为0、1、2、3或4；
[0015]t为0、1或2；
[0016]p1和p2各自独立地为0、1或2；
[0017]R1、R2和R7各自独立地为氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地经卤素、羟基、
‑
C1‑8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
[0018]R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
a
、
‑
SO2R
a
、
‑
COR
a
、
‑
CO2R
a
、
‑
CONR
a
R
b
、
‑
C(＝NR
a
)NR
b
R
c
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NR
a
COR
b
、
‑
NR
a
CONR
b
R
c
、
‑
NR
a
CO2R
b
、
‑
NR
a
SONR
b
R
c
、
‑
NR
a
SO2NR
b
R
c
或
‑
NR
a
SO2R
b
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地经卤素、羟基、
‑
C1‑8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
[0019]R
a
、R
b
和R
c
各自独立地为氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0020]或R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成3至12元环本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；X1选自
‑
CH
‑
或N；所述接头为键或二价连接基团，并且所述降解决定子为E3泛素连接酶部分。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述降解决定子部分选自式D1、D2、D3、D4或D5：其中X2和X3各自独立地为
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
或
‑
C(O)
‑
；X4、X5、X6、X7和X8各自独立地为CH或N；X9为CH或N；L1选自键、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
和
‑
S
‑
；s为0、1、2、3或4；u为0、1或2；R8各自独立地为氢、卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
8a
、
‑
SO2R
8a
、
‑
COR
8a
、
‑
CO2R
8a
、
‑
CONR
8a
R
8b
、
‑
C(＝NR
8a
)NR
8b
R
8c
、
‑
NR
8a
R
8b
、
‑
NR
8a
COR
8b
、
‑
NR
8a
CONR
8b
R
8c
、
‑
NR
8a
CO2R
8b
、
‑
NR
8a
SONR
8b
R
8c
、
‑
NR
8a
SO2NR
8b
R
8c
或
‑
NR
8a
SO2R
8b
，所述
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地经卤素、羟基、
‑
C1‑8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；R
8a
、R
8b
和R
8c
各自独立地为氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述降解决定子部分经由与所述接头结合。3.根据权利要求1所述的化合物，其中式D1选自
4.根据权利要求1所述的化合物，其中式D2选自5.根据权利要求4所述的化合物，其中式D2选自6.根据权利要求2所述的化合物，其中式D3选自其中R8如上所定义。7.根据权利要求6所述的化合物，其中式D3选自
8.根据权利要求2所述的化合物，其中式D4选自9.根据权利要求8所述的化合物，其中式D4选自10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中A为苯基；p＝1，q＝0，m＝0，并且t＝1。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中L为O或NH。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中R1和R2均为H。13.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中为14.根据权利要求13所述的化合物，其中为15.根据权利要求14所述的化合物，其中为
16.根据权利要求15所述的化合物，其中为17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，其中所述接头选自其中*1是指与(有时称为BTK部分)连接的位置，并且**1是指与所述降解决定子连接的位置；r、v、w和z各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；L2为
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
c≡c
‑
、、其中*2是指与L4连接的位置，并且**2是指与所述降解决定子连接的位置；L3、L4、L5和L6各自独立地为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
OCH2CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
CH2‑
CONH
‑
、CH＝CH
‑
、、R9选自H或CH3。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物，其中所述接头选自v＝0；w＝0、1、2、3或4；L3为
‑
CH2‑
；L4为
‑
CH2CH2O
‑
或
‑
CH2‑
；z＝0、1、2、3、4、5、6或7；L6为
‑
CH2‑
或
‑
NHC(O)
‑
；r＝0、1、2、3或4；L2为
‑
NH
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
或
‑
c≡c
‑
。19.根据权利要求17所述的化合物，其中v＝0；w＝0；L4为
‑
CH2CH2O
‑
；z＝1、2、3、4、5、6或7；L6为
‑
CH2‑
；r＝0、1、2或3；L2为
‑
NH
‑
或
‑
CH2‑
。20.根据权利要求18所述的化合物，其中v＝0；w＝0；L4为
‑
CH2CH2O
‑
；z＝1、2、3；L6为
‑
CH2‑
；r＝1、2或3；L2为
‑
c≡c
‑
。21.根据权利要求17所述的化合物，其中v＝0，L3为
‑
CH2‑
，w＝2或3，L4为
‑
CH2CH2O
‑
或
‑
CH2‑
，z＝1、2、3或4；L6为
‑
CH2‑
；r＝1、2或3；L2为
‑
NH
‑
或
‑
CH2‑
。22.根据权利要求17所述的化合物，其中v＝0，L3为
‑
CH2‑
，w＝2或3，L4为
‑
CH2‑
，z＝3、4或5；r＝0；L2为其中*2是指与L4连接的位置，并且**2是指与所述降解决定子
连接的位置。23.根据权利要求17所述的化合物，其中所述接头选自其中L5为
‑
CH2CH2O
‑
或v＝0、1、2或3，L3为
‑
CH2‑
或w＝0、1、2或3；L4为
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
、z＝0、1、2、3、4、5或6；L6为
‑
CH2‑
、
‑
OCH2CH2‑
、、r＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；L2为
‑
NH
‑
、、24.根据权利要求23所述的化合物，其中L5为
‑
CH2CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鹤翔，霍常鑫，郭运行，戚瑞鹏，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：