一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种含有通式(IM)所示的稠合杂环类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶配体的AR蛋白靶向降解的嵌合体(PROTAC)化合物、其制备方法，及其在医药上的应用。应用。应用。

【技术实现步骤摘要】
Response Element,ARE)结合，并与其它转录因子相互作用，从而调节相关基因的表达，产生生物效应。研究表明，AR信号通路的异常与前列腺癌、良性前列腺增生、肯尼迪病(Kennedy
’
s Disease)、男性不育、雄激素不敏感征以及男性乳癌等疾病的发生、发展有密切的关系。
[0005]前列腺癌是最为常见的恶性肿瘤之一。据统计2018年全球有近130万新发病例和35.9万死亡病例，占男性恶性肿瘤发病率的13.5％，高居第二位；占男性恶性肿瘤死亡率的6.7％，高居第五位。多个AR拮抗剂已经被批准上市，成功应用于去势抵抗性前列腺癌治疗，已经成为前列腺癌的主要治疗手段。但是大多数病人在经过0.5
‑
2年治疗之后，都会产生耐药，从而导致病情的进展。一部分耐药的病人，癌细胞的生长仍然依赖于AR信号通路。
[0006]有必要开发更加有效的前列腺癌治疗手段。不同于AR拮抗剂，PROTAC可以降解AR，能够更加有效地抑制AR信号通路，有可能成为有潜力的前列腺癌治疗方法。已公开的AR蛋白靶向降解PROTAC化合物的专利申请包括WO2015160845A2、WO2016197032A1、US2015291562A1、WO2018071606A1、WO2019023553A1、WO2016118666A1和WO2018144649A1。

技术实现思路

[0007]本公开的目的在于提供一种一种具有CLM
‑
L
‑
PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：CLM是通式(IM)所示的小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物片段；
[0008][0009]环A为芳基或杂芳基；
[0010]G1和G2相同或不同，各自独立地为CH2或C(＝O)，且G1和G2中至少有一个为C(＝O)；
[0011]Z选自NR
a
、O原子和S原子；
[0012]R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0013]R
a
选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0014]L为连接CLM和PTM的连接单元；
[0015]PTM为选自通式(IN
‑
1)、通式(IN
‑
2)和通式(IN
‑
3)的雄激素受体拮抗剂片段；
[0016][0017]Y1、Y2、Y3和Y4相同或不同，且各自独立地为C原子或N原子；
[0018]R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0019]R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0020]n为0、1或2；
[0021]m为0、1、2、3或4；
[0022]p为0、1、2、3或4；且
[0023]q为0、1、2、3、4或5。
[0024]在本公开的一些实施方案中，提供具有CLM
‑
L
‑
PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：
[0025]CLM是通式(IM)所示的小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物片段；
[0026][0027]环A为芳基或杂芳基；
[0028]G1和G2相同或不同，各自独立地为CH2或C(＝O)，且G1和G2中至少有一个为C(＝O)；
[0029]Z选自NR
a
、O原子和S原子；
[0030]R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷
基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0031]R
a
选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0032]L为连接CLM和PTM的连接单元；
[0033]PTM为选自通式(IN
‑
1)、通式(IN
‑
2)和通式(IN
‑
3)的雄激素受体拮抗剂片段；
[0034][0035]Y1、Y2、Y3和Y4相同或不同，且各自独立地为C原子或N原子；条件是Y1、Y2、Y3和Y4中最多两个为N原子；
[0036]R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0037]R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0038]n为0、1或2；
[0039]m为0、1、2、3或4；
[0040]p为0、1、2、3或4；且
[0041]q为0、1、2、3、4或5。
[0042]在本公开的一些实施方案中，提供CLM
‑
L
‑
PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
[0043][0044]其中：
[0045]L为连接CLM和PTM的连接单元；
[0046]Y1、Y2、Y3和Y4相同或不同，且各自独立地为C原子或N原子；
[0047]R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0048]R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有CLM
‑
L
‑
PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：CLM是通式(IM)所示的小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物片段；环A为芳基或杂芳基；G1和G2相同或不同，各自独立地为CH2或C(＝O)，且G1和G2中至少有一个为C(＝O)；Z选自NR
a
、O原子和S原子；R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R
a
选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；L为连接CLM和PTM的连接单元；PTM为选自通式(IN
‑
1)、通式(IN
‑
2)和通式(IN
‑
3)的雄激素受体拮抗剂片段；Y1、Y2、Y3和Y4相同或不同，且各自独立地为C原子或N原子；R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0、1或2；m为0、1、2、3或4；p为0、1、2、3或4；且q为0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的CLM
‑
L
‑
PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：G1、G2、Z、环A、L、Y1、Y2、Y3、Y4、R1～R3、n、m、p和q如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2所述的CLM
‑
L
‑
PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环A为苯基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的CLM
‑
L
‑
PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)或通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：G1、G2、Z、L、Y1、Y2、Y3、Y4、R1～R3、n、m、p和q如权利要求1中所定义。5.根据权利要求1至4中任一项所述的CLM
‑
L
‑
PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L选自L1、L2、L3、
L4、L1‑
L2‑
L4‑
L3和L1‑
L2‑
L3‑
L4；L1和L3相同或不同，且各自独立地选自共价键、O原子、S原子、NR
1L
、CR
2L
R
3L
、C(O)、S(O)、S(O)2、C(S)、C(O)O、C(O)NR
4L
和NR
4L
C(O)；L2和L4相同或不同，且各自独立地选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、亚烷基
‑
杂环基、杂环基
‑
亚烷基、芳基和杂芳基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、亚烷基
‑
杂环基、杂环基
‑
亚烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
1L
选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R
2L
和R
3L
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R
4L
选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的CLM
‑
L
‑
PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中L为L1‑
L2‑
L3‑
L4或L1‑
L2‑
L4‑
L3；L1和L3相同或不同，且各自独立地选自共价键、O原子、CH2和NR
1L
；R
1L
选自氢原子、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；L2和L4相同或不同，且各自独立地选自共价键、C1‑
12
亚烷基、1至12元亚杂烷基、C2‑
12
亚烯基、C2‑
12
亚炔基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C1‑
12
亚烷基
‑
3至8元杂环基、3至8元杂环基
‑
C1‑
12
亚烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的C1‑
12
亚烷基、1至12元亚杂烷基、C2‑
12
亚烯基、C2‑
12
亚炔基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C1‑
12
亚烷基
‑
3至8元杂环基、3至8元杂环基
‑
C1‑
12
亚烷基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C1‑
12
烷基、C1‑
12
烷氧基、卤代C1‑
12
烷基、羟基、羟C1‑
12
烷基、氰基、氨基、氧代、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L为L1‑
L2‑
L3‑
L4；L1选自共价键、O原子和NH；L2和L4相同或不同，且各自独立地选自C1‑
12
亚烷基、1至12元亚杂烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、C1‑
12
亚烷基
‑
3至8元杂环基和3至8元杂环基
‑
C1‑
12
亚烷基；L3为CH2。7.根据权利要求1至3和5中任一项所述的CLM
‑
L
‑
PTM结构的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(I
‑
1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：为至少含有1个N原子的4至8元杂环基；
L1选自共价键、O原子、S原子、NR
1L
、CR
2L
R
3L
、C(O)、S(O)、S(O)2、C(S)、C(O)O、C(O)NR
4L
和NR
4L
C(O)；L2选自共价键、亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、亚烷基
‑
杂环基、杂环基
‑
亚烷基、芳基和杂芳基，其中所述的亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚炔基、环烷基、杂环基、亚烷基
‑
杂环基、杂环基
‑
亚烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、氧代、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
1L
选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R
2L

【专利技术属性】
技术研发人员：杨方龙，郁楠，彭伟，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：