一种拟肽类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种拟肽类化合物及其衍生物，所述化合物的化学结构式如式(I)所示，所述衍生物为所述化合物的互变异构体、立体异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、代谢产物、代谢前体或前药、药学上可接受的盐或它们的混合物。本发明专利技术的拟肽类化合物及其衍生物可有效抑制3C样半胱氨酸蛋白酶，可制备为治疗和/或预防SARS

【技术实现步骤摘要】
一种拟肽类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用


[0001]本专利技术涉及一种拟肽类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种能抑制3C样半胱氨酸蛋白酶的拟肽类化合物及其衍生物、制备方法和应用。

技术介绍

[0002]SARS
‑
CoV
‑
2的感染症状从无症状疾病到中度和重度肺炎，以及危及生命的并发症，包括低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、多系统器官衰竭，并最终出现死亡。更严重的是，这种病毒不仅具有高度传染性，而且可以通过无症状感染者和那些处于症状期和症状前阶段的人进行传播。
[0003]和其他冠状病毒一样，SARS
‑
Cov
‑
2进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架(ORF)1a和ORF1b分别翻译成多聚蛋白(polyproteins，PP)pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白(nsps)，而其余的ORF编码结构蛋白和附属蛋白。3C样半胱氨酸蛋白酶(3CLpro，nsp5，EC 3.4.22.69) 和木瓜样半胱氨酸蛋白酶(PLpro，nsp3，EC3.4.22.46)高度协调，催化PP裂解生成 nsp2
‑
16，进而形成复制
‑
转录复合体(RTC)；3CLpro酶活性缺失会导致病毒生命周期停止，因而3CLpro对于病毒的复制和生存至关重要。另外，研究表明3CLpro还可以裂解宿主免疫相关蛋白，比如人先天性免疫分子STING。3CLpro不仅是维持病毒本身复制所必需的，还可以破坏宿主细胞的免疫系统、抑制抗感染免疫应答，造成免疫逃逸。抑制3CLpro不仅可以有效杀死冠状病毒还可以减少感染的宿主细胞内免疫失衡。鉴于 3CLpro在冠状病毒的基因复制过程中的重要地位，发展3CLpro抑制剂对冠状病毒会产生强效的抑制或杀伤效果，这使得3CLpro成为抗病毒化学治疗的令人关注的目标。
[0004]已报道的3CLpro抑制剂包括肽类抑制剂(参见Kim等(2012)Bioorg.Med.Chem. Lett.22:6952
‑
6956；Thibaut等(2012)Biochem.Pharmacol.83:185
‑
192；Van等(2014) Antiviral Res.103:17
‑
24；国际专利申请公布号WO 2005/113580；WO 2006/061714；WO2017/114509；Zhang等(2020)Science 368：409
‑
412；Dai等(2020)Science 368：1331
‑
1335； Qiao等(2021)Science 371：1374
‑
1378；Jacobs等(2012)J.Med.Chem.56：534
‑
546； Akaji等(2011)J.Med.Chem.54:7962
‑
7973；Zhang等(2020)J.Med.Chem.63：4562
‑
4578； Hoffman等(2020)J.Med.Chem.63:12725
‑
12747)和非肽类抑制剂，如杂环酯类(参见Lu等(2006)J.Med.Chem.49:5154
‑
5161)、吡唑类(参见Ramajayam等(2010)Bioorg. Med.Chem.18:7849
‑
7854)、靛红衍生物类(参见Chen等(2005)Bioorg.Med.Chem. Lett.15:3058
‑
3062；Zhou等(2006)J.Med.Chem.49:3440
‑
3443)以及其他类(参见 CN111233649B、CN111920821A、CN11154442A)。现有的抗病毒药物大多针对特定的病毒株进行早中期治疗，无法及时有效地应对突发的疫情和病毒感染患者的晚期治疗，并且长时间使用此类抗病毒药物会出现严重的耐药情况和很大的毒副作用。此外，由于未能有效清除病毒，而造成的细胞因子风暴也极大地威胁患者生命安全。因此，寻找一种新型、高效、低毒的广谱抗病毒药物成为本领域的研究热点之一。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种拟肽类化合物及其衍生物；本专利技术的另一目的是提供一种拟肽类化合物及其衍生物制备方法；本专利技术的另一目的是提供一种拟肽类化合物或/和衍生物的药物组合物；本专利技术的另一目的是提供一种拟肽类化合物及其衍生物、、药物组合物在制备RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的应用。
[0006]本专利技术的拟肽类化合物及其衍生物，所述化合物的化学结构式如式(I)所示，所述衍生物为所述化合物的互变异构体、立体异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、代谢产物、代谢前体或前药、药学上可接受的盐或它们的混合物：
[0007][0008]式I中：
[0009]m＝0
‑
2；
[0010]A为氢、NR1R2、OR3、(CH2)
b
(C＝O)NR1R2或(C＝O)R3；
[0011]b＝1
‑
5；
[0012]R1为氢、羟基、氰基、C1‑8烷基、氰基(C1‑8烷基)、氨基(C1‑8烷基)、C1‑8烷胺基
‑
C1‑8烷基、羟基(C1‑8烷基)、羧基(C1‑8烷基)、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8烷氧基
‑
C1‑8烷基、未取代的或R1‑1取代的C3‑
10
环烷基、未取代的或R1‑2取代的杂芳基、未取代的或R1‑3取代的杂环烷基、未取代的或R1‑4取代的C3‑
10
环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R1‑5取代的杂芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R1‑6取代的杂环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R1‑7取代的C6‑
10
芳基、未取代的或R1‑8取代的C6‑
10
芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R1‑9取代的杂环烷基、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R1‑
10
取代的杂芳基；其中所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”4
‑
10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、 O和S中的一种或多种，杂原子数为1
‑
3个的”5
‑
10元杂芳基；
[0013]R1‑1～R1‑6独立地选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1‑6的烷基、卤代(C1‑6烷基)、羟本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种拟肽类化合物及其衍生物，其特征在于，所述化合物的化学结构式如式(I)所示，所述衍生物为所述化合物的互变异构体、立体异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、代谢产物、代谢前体或前药、药学上可接受的盐或它们的混合物：式I中：m＝0
‑
2；A为氢、NR1R2、OR3、(CH2)
b
(C＝O)NR1R2或(C＝O)R3；b＝1
‑
5；R1为氢、羟基、氰基、C1‑8烷基、氰基(C1‑8烷基)、氨基(C1‑8烷基)、C1‑8烷胺基
‑
C1‑8烷基、羟基(C1‑8烷基)、羧基(C1‑8烷基)、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8烷氧基
‑
C1‑8烷基、未取代的或R1‑1取代的C3‑
10
环烷基、未取代的或R1‑2取代的杂芳基、未取代的或R1‑3取代的杂环烷基、未取代的或R1‑4取代的C3‑
10
环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R1‑5取代的杂芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R1‑6取代的杂环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R1‑7取代的C6‑
10
芳基、未取代的或R1‑8取代的C6‑
10
芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R1‑9取代的杂环烷基、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R1‑
10
取代的杂芳基；R1‑1～R1‑6分别选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1‑6的烷基、卤代(C1‑6烷基)、羟基(C1‑6烷基)、C1‑6烷氧基或C1‑6烷胺基中的一种；R1‑7和R1‑8分别选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1‑6的烷基、C2‑8烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基氧基、杂芳基氧基、(C3‑
10
环烷基)
‑
氧基、卤代(C1‑6烷基)、羟基(C1‑6烷基)、氨基(C1‑6烷基)、C1‑6烷胺基
‑
C1‑6烷氧基
‑
、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、C3‑
10
环烷基
‑
(C1‑6烷氧基)、未取代的或R1‑1‑1取代的C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R1‑1‑2取代的C6‑
10
芳基
‑
(C1‑6烷氧基)
‑
、杂环烷基、杂环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R1‑1‑3取代的杂芳基、杂芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、杂芳基
‑
(C1‑6烷氧基)
‑
、
‑
NR1‑1‑4R1‑1‑5、
‑
(C＝O)R1‑1‑6、
‑
(C＝O)NR1‑1‑7R1‑1‑8、
‑
NR1‑1‑9(C＝O)R1‑1‑
10
、
‑
(C＝O)OR1‑1‑
11
、
‑
O(C＝O)R1‑1‑
12
、
‑
(S＝O)2NR1‑1‑
13
R1‑1‑
14
、
‑
NR1‑1‑
15
(S＝O)2R1‑1‑
16
、或
‑
(S＝O)2R1‑1‑
17
中的一种；R1‑1‑1、R1‑1‑2和R1‑1‑3分别选自C1‑4烷基、羟基(C1‑4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1‑4烷胺基、C1‑4烷氧基或卤代(C1‑4烷基)中的一种；R1‑1‑4～R1‑1‑
17
分别为氢或C1‑4烷基；R1‑9为羟基、氨基、C1‑6烷基、C6‑
10
芳基或C3‑
10
环烷基；R1‑
10
为羟基、卤素、C1‑6烷基、氨基、卤代(C1‑6烷基)、C1‑6烷氧基、C1‑6烷胺基、羟基(C1‑6烷基)、氨基(C1‑6烷基)、C6‑
10
芳基或C3‑
10
环烷基；R2为氢或C1‑8烷基；R3为氢、C1‑8烷基、氰基(C1‑8烷基)、氨基(C1‑8烷基)、C1‑8烷胺基
‑
C1‑8烷基、羟基(C1‑8烷基)、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8烷氧基
‑
C1‑8烷基、未取代的或R3‑1取代的C3‑
10
环烷基、未取代的
或R3‑2取代的杂芳基、未取代的或R3‑3取代的杂环烷基、未取代的或R3‑4取代的C3‑
10
环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R3‑5取代的杂芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R3‑6取代的杂环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R3‑7取代的C6‑
10
芳基、未取代的或R3‑8取代的C6‑
10
芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3‑9取代的杂环烷基、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3‑
10
取代的杂芳基；R3‑1～R3‑6分别选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1‑6的烷基、卤代(C1‑6烷基)、羟基(C1‑6烷基)、C1‑6烷氧基或C1‑6烷胺基；R3‑7和R3‑8分别选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1‑6的烷基、C2‑8烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基氧基、杂芳基氧基、(C3‑
10
环烷基)
‑
氧基、卤代(C1‑6烷基)、羟基(C1‑6烷基)、氨基(C1‑6烷基)、C1‑6烷胺基
‑
C1‑6烷氧基
‑
、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、C3‑
10
环烷基
‑
(C1‑6烷氧基)、未取代的或R3‑1‑1取代的C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R3‑1‑2取代的C6‑
10
芳基
‑
(C1‑6烷氧基)
‑
、杂环烷基、杂环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R3‑1‑3取代的杂芳基、杂芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、杂芳基
‑
(C1‑6烷氧基)
‑
、
‑
NR3‑1‑4R3‑1‑5、
‑
(C＝O)R3‑1‑6、
‑
(C＝O)NR3‑1‑7R3‑1‑8、
‑
NR3‑1‑9(C＝O)R3‑1‑
10
、
‑
(C＝O)OR3‑1‑
11
、
‑
O(C＝O)R3‑1‑
12
、
‑
(S＝O)2NR3‑1‑
13
R3‑1‑
14
、
‑
NR3‑1‑
15
(S＝O)2R3‑1‑
16
、或
‑
(S＝O)2R3‑1‑
17
；R3‑1‑1、R3‑1‑2和R3‑1‑3分别选自C1‑4烷基、羟基(C1‑4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1‑4烷胺基、C1‑4烷氧基或卤代(C1‑4烷基)；R3‑1‑4～R3‑1‑
17
分别选自氢或C1‑4烷基；R3‑9为羟基、氨基、C1‑6烷基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基；R3‑
10
为羟基、卤素、C1‑6烷基、氨基、卤代(C1‑6烷基)、C1‑6烷氧基、C1‑6烷胺基、羟基(C1‑6烷基)、氨基(C1‑6烷基)、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基；B为n＝0
‑
3；R4、R5分别选自氢、羟基、氨基、氰基、醛基、卤素、C1‑8烷基、氰基(C1‑8烷基)、氨基(C1‑8烷基)、羟基(C1‑8烷基)、羧基(C1‑8烷基)、C1‑8烷胺基
‑
C1‑8烷基、C1‑8烷氧基
‑
C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷巯基、C1‑8烷胺基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8酯基、C1‑8氨基甲酸酯、C1‑8脲基、C1‑8酮、未取代的或R4‑1取代的C3‑
10
环烷基、未取代的或R4‑2取代的C3‑
10
环烷羟基、未取代的或R4‑3取代的C3‑
10
环烷巯基、未取代的或R4‑4取代的C3‑
10
环烷胺基、未取代的或R4‑5取代的杂芳基、未取代的或R4‑6取代的杂芳羟基、未取代的或R4‑7取代的杂芳巯基、未取代的或R4‑8取代的杂芳胺基、未取代的或R4‑9取代的杂环烷基、未取代的或R4‑
10
取代的杂环羟基、未取代的或R4‑
11
取代的杂环巯基、未取代的或R4‑
12
取代的杂环胺基、未取代的或R4‑
13
取代的C3‑
10
环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R4‑
14
取代的杂芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R4‑
15
取代的杂环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R4‑
16
取代的C6‑
10
芳基、未取代的或R4‑
17
取代的C6‑
10
芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R4‑
18
取代的C6‑
10
芳氧基、未取代的或R4‑
19
取代的C6‑
10
芳巯基，或未取代的或R4‑
20
取代的C6‑
10
芳胺基中的一种；R4‑1～R4‑4分别选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1‑6的烷基、卤代(C1‑6烷基)、羟基(C1‑6烷基)、C1‑6烷氧基或C1‑6烷胺基中的一种；R4‑5和R4‑8分别选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1‑6的烷基、C2‑8烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、
C6‑
10
芳基氧基、杂芳基氧基、(C3‑
10
环烷基)
‑
氧基、卤代(C1‑6烷基)、羟基(C1‑6烷基)、氨基(C1‑6烷基)、C1‑6烷胺基
‑
C1‑6烷氧基
‑
、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、C3‑
10
环烷基
‑
(C1‑6烷氧基)、未取代的或R4‑1‑1取代的C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R4‑1‑2取代的C6‑
10
芳基
‑
(C1‑6烷氧基)
‑
、杂环烷基、杂环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R4‑1‑3取代的杂芳基、杂芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、杂芳基
‑
(C1‑6烷氧基)
‑
、
‑
NR4‑1‑4R4‑1‑5、
‑
(C＝O)R4‑1‑6、
‑
(C＝O)NR4‑1‑7R4‑1‑8、
‑
NR4‑1‑9(C＝O)R4‑1‑
10
、
‑
(C＝O)OR4‑1‑
11
、
‑
O(C＝O)R4‑1‑
12
、
‑
(S＝O)2NR4‑1‑
13
R4‑1‑
14
、
‑
NR4‑1‑
15
(S＝O)2R4‑1‑
16
、或
‑
(S＝O)2R4‑1‑
17
中的一种；R4‑1‑1、R4‑1‑2和R4‑1‑3分别选自C1‑4烷基、羟基(C1‑4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1‑4烷胺基、C1‑4烷氧基或卤代(C1‑4烷基)中的一种；R4‑1‑4～R4‑1‑
17
分别选自氢或C1‑4烷基中的一种；R4‑9～R4‑
13
分别选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1‑6的烷基、卤代(C1‑6烷基)、羟基(C1‑6烷基)、C1‑6烷氧基或C1‑6烷胺基中的一种；R4‑
14
和R4‑
20
分别选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1‑6的烷基、C2‑8烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基氧基、杂芳基氧基、(C3‑
10
环烷基)
‑
氧基、卤代(C1‑6烷基)、羟基(C1‑6烷基)、氨基(C1‑6烷基)、C1‑6烷胺基
‑
C1‑6烷氧基
‑
、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、C3‑
10
环烷基
‑
(C1‑6烷氧基)、未取代的或R4‑2‑1取代的C6‑
10
芳基、C6‑
10
芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R4‑2‑2取代的C6‑
10
芳基
‑
(C1‑6烷氧基)
‑
、杂环烷基、杂环烷基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、未取代的或R4‑2‑3取代的杂芳基、杂芳基
‑
(C1‑6烷基)
‑
、杂芳基
‑
(C1‑6烷氧基)
‑
、
‑
NR4‑2‑4R4‑2‑5、
‑
(C＝O)R4‑2‑6、
‑
(C＝O)NR4‑2‑7R4‑2‑8、
‑
NR4‑2‑9(C＝O)R4‑2‑
10
、
‑
(C＝O)OR4‑2‑
11
、
‑
O(C＝O)R4‑2‑
12
、
‑
(S＝O)2NR4‑2‑
13
R4‑2‑
14
、
‑
NR4‑2‑
15
(S＝O)2R4‑2‑
16
、或
‑
(S＝O)2R4‑2‑
17
中的一种；R4‑2‑1、R4‑2‑2和R4‑2‑3分别选自C1‑4烷基、羟基(C1‑4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1‑4烷胺基、C1‑4烷氧基或卤代(C1‑4烷基)中的一种；R4‑2‑4～R4‑2‑
17
分别选自氢或C1‑4烷基中的一种；D可以存在或者不存在，当D存在时，D选自(CH2)
a
、(CHR6)
a
、(CHR6‑
CHR7)
a
、(CR6R7)
a
、SO2、NH、NR或O中的一种；当D不存在时，则E存在，并且E直接独立连接到D连接的式I所示的氮原子上；E可以存在或者不存在，当E存在时，E选自CH、CR6、O、S或N；当E不存在时，则L可以存在或者不存在；当L存在而E不存在时，则L直接独立连接到D，并且G直接独立连接到D；G为CH、CR6、N或者朝向E、J、L的双键；J可以存在或者不存在，当J存在时，J选自(CH2)
a
、(CHR6)
a
、(CHR6‑
CHR7)
a
、或(CR6R7)
a
；当J不存在时，则G存在，并且G直接独立连接到J连接的式I所示的碳原子上；M可以存在或者不存在，当M存在时，M选自O、NH、NR6、S、CO、SO、SO2、C3‑8烯基、C3‑8炔基、(CH2)
a
、(CHR6)
a
、(CHR6‑
CHR7)
a
、(CR6R7)
a
或B；K可以存在或者不存在，当K存在时，M选自O、NH、NR6、S、CO、SO、SO2、(CH2)
a
、(CHR6)
a
、(CHR6‑
CHR7)
a
、(CR6R7)
a
或B；L可以存在或者不存在，当L存在时，L选自O、NH、NR6、S、CO、SO、SO2、C2‑8烯基、C2‑8炔基、(CH2)
a
、(CHR6)
a
、(CHR6‑
CHR7)
a
、(CR6R7)
a
或B；a＝0
‑
5；R6、R7分别选自氢、羟基、氨基、氰基、醛基、卤素、C1‑8烷基、氰基(C1‑8烷基)、氨基(C1‑8烷
基)、羟基(C1‑8烷基)、羧基(C1‑8烷基)、C1‑8烷胺基
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晟，肖易倍，郝海平，谢幼华，倪勇，张阔军，廖金标，武倩倩，王天雨，邱亚涛，章翔宇，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：