一种具有手性选择性的中空纤维膜及其分离美托洛尔对映异构体的方法技术

本发明专利技术涉及手性拆分技术领域，公开了一种具有手性选择性的中空纤维膜及其分离美托洛尔对映异构体的方法，以聚偏氟乙烯(PDVF)中空纤维膜为基础，通过脱氟氧化、酯化接枝步骤，制备出具有手性选择性的中空纤维膜。利用中空纤维膜和手性选择剂优先与R

【技术实现步骤摘要】
一种具有手性选择性的中空纤维膜及其分离美托洛尔对映异构体的方法


[0001]本专利技术涉及手性拆分
，具体涉及一种具有手性选择性的中空纤维膜及其分离美托洛尔对映异构体的方法。

技术介绍

[0002]美托洛尔作为β1受体阻滞剂的代表药物，具有两种光学对映异构体，有文献报道S
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美托洛尔对β1受体的阻断作用为R
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美托洛尔的33倍。S
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美托洛尔与β1受体具有更强的亲和活性并且具有心脏选择性，而R
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美托洛尔没有心脏选择性，与S
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美托洛尔相比，其与β2受体的亲和活性更强。当R
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美托洛尔高剂量使用时，会对β2受体产生阻滞作用，一些副作用也较多。因此，开发单一的S
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美托洛尔具有重要的临床意义。
[0003]目前获取单一美托洛尔对映体的方法主要有不对称化学合成法和对映体拆分法。不对称化学合成法必须使用到手性环氧氯丙烷，使用到的叔丁醇钾、叔丁醇钠等化学试剂性质活泼，放大生产具有一定的危险性，反应过程中难以避免环氧氯丙烷开环而产生R构型的副产物。现有美托洛尔对映体拆分法多为使用手性选择剂进行分步萃取，而萃取过程中需要用到大量的溶剂和手性选择剂，多步萃取工艺过程较长，并不利于单一美托洛尔对映体绿色、环保以及大量工业化生产。
[0004]膜分离技术已广泛应用于溶液分离、浓缩和提纯，选用中空纤维膜萃取可将两相分开，不存在两相的分散，萃取过程中可避免液乏、返混和萃取剂在料液相的夹带损失。在膜萃取过程中不形成直接触的液
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液两相流动，大大放宽萃取剂密度、粘度要求。目前中空纤维膜的改性多集中在提高截留量、吸附量、疏水性等方面，暂未发现有关提高中空纤维膜的手性选择性的方案。而其他一些膜的改性包括在表面建立支载液膜或表面涂覆水凝胶等，虽然具有一定的拆分效果，但重复使用稳定性差，涉及到三相传递时，导致传质效率低，耗费时间长，不利用工业化的大量生产。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于，针对现有中空纤维膜不具备手性选择性、现有技术稳定性差、美托洛尔对映体的分离难度大、分离效果差等问题，本专利技术提出一种采用中空纤维膜分离美托洛尔对映异构体的方法，该方法具有选择性高，溶剂用量少等特点，并且准确度和精密度较高，易于实现自动化，可与分析仪器在线联用。
[0006]为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]一种具有手性选择性的中空纤维膜，包括如下步骤制备：先将聚偏氟乙烯(PVDF)材质的中空纤维膜在碱性强氧化剂中浸泡，然后用还原性弱酸试剂和去离子水洗净，再与酒石酸进行酯化反应，制得具有手性选择性的中空纤维膜。
[0008]通过对中空纤维膜的改性，使高度选择性分离变为可能，在过剩络合剂和络合反应有效的条件下，低浓度溶质选择性分离非常有效。根据膜器设计的多少可实现大小规模
生产。
[0009]优选的，所述酒石酸为D
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酒石酸，以甲苯为溶剂，进行所述酯化反应。
[0010]将D
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酒石酸接枝在PVDF材质的中空纤维膜，并在硼酸的作用下，可优先与R
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美托洛尔形成配合物，使R
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美托洛尔依附于中空纤维膜表面，减缓R
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美托洛尔在管程中的流通速率，形成的配合物极性变小，有利于R
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美托洛尔向有机相的扩散，抑制其向水相的扩散。所用甲苯为分析纯甲苯。
[0011]首先让孔径为0.25～2μm的聚偏氟乙烯(PVDF)膜改性得到具有手性选择性的中空纤维膜，改性过程包括：
①
使用碱性强氧化剂让PVDF膜表面脱氟并产生羟基；
②
在催化剂作用下，使用D
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酒石酸与产生的羟基酯化，反应式为：
[0012][0013]优选的，所述酯化反应中，所述酒石酸的质量浓度为8～16wt％，以甲苯磺酸为催化剂，用量为所述酒石酸质量的3～8％；所述酯化反应的反应温度为120～130℃，反应时间为4～6h。。
[0014]优选的，所述碱性强氧化剂包括氢氧化钾和高锰酸钾的混合溶液；所述混合溶液中，包括6～10wt％的氢氧化钾，1～6wt％的高锰酸钾。
[0015]优选的，在所述碱性强氧化剂中浸泡的时间为20～60min，温度为40～80℃。
[0016]优选的，所述还原性弱酸试剂包括2％的亚硫酸氢钠溶液；洗净的标准为：聚偏氟乙烯材质变白。
[0017]一种采用如上所述具有手性选择性的中空纤维膜分离美托洛尔对映异构体的方法，包括如下步骤：
[0018]A、所述中空纤维膜干燥后，装入到立体组件中，所述立体组件包括壳程和管程；
[0019]B、将含有手性选择剂
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硼酸配合物的有机相泵入所述壳程中；
[0020]C、以含硼酸的缓冲盐溶液为水相，泵入所述管程中；
[0021]D、将美托洛尔外消旋体在含硼酸的缓冲盐溶液中配置成料液相，备用；
[0022]E、待所述壳程和所述管程流速稳定后，将所述料液相替换所述水相，泵入所述管程中，从而分离出S
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美托洛尔。
[0023]完成改性后的手性选择性的中空纤维膜枝接率为15～25％，均能在含有硼酸的溶液中能优先与R
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美托洛尔形成配合物。利用中空纤维膜及手性选择剂
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硼酸配合物优先与R
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美托洛尔作用以及逆流多级萃取，分离美托洛尔对映异构体。单独的手性选择剂与对映异构体结合能力差，难起到分离效果，加入硼酸后，能起到络合手性选择剂、对映异构体的作用，增强分离效果。
[0024]优选的，所述手性选择剂
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硼酸配合物包括手性选择剂和硼酸混合而成；所述手性选择剂包括D
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酒石酸二苄酯、D
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酒石酸十二酯、D
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酒石酸正癸酯中的一种或多种，浓度为10～50mmol/L；所述硼酸浓度为10～30mmol/L。
[0025]手性选择剂与硼酸经过简单混合，即可形成手性选择剂
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硼酸配合物，并随着有机溶剂进入壳程。
[0026]优选的，所述有机相中，以有机溶剂溶解所述手性选择剂
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硼酸配合物，所述有机溶剂包括C4～C8的短连醇中的一种或多种；所述含硼酸的缓冲盐溶液中，硼酸浓度为10～50mmol/L，pH为5～7；所述缓冲盐溶液包括柠檬酸/柠檬酸钠溶液、柠檬酸/柠檬酸钾溶液中一种或多种。
[0027]优选的，步骤A中，还包括多个所述立体组件串联，形成多级串联处理。
[0028]经实验，使用改性后的中空纤维膜分离美托洛尔对映异构体，单程处理便可使S构型纯度达到60％以上。可采用多级串联处理进一步提高纯度，经过三级以上串联处理后，S构型纯度达到90％以上。在实际操作过程中，一般选择4～8级的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有手性选择性的中空纤维膜，其特征在于，包括如下步骤制备：先将聚偏氟乙烯材质的中空纤维膜在碱性强氧化剂中浸泡，然后用还原性弱酸试剂和去离子水洗净，再与酒石酸进行酯化反应，制得具有手性选择性的中空纤维膜。2.如权利要求1所述具有手性选择性的中空纤维膜，其特征在于，所述酒石酸为D
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酒石酸，以甲苯为溶剂，进行所述酯化反应。3.如权利要求1所述具有手性选择性的中空纤维膜，其特征在于，所述酯化反应中，所述酒石酸的质量浓度为8～16wt％，以甲苯磺酸为催化剂，用量为所述酒石酸质量的3～8％；所述酯化反应的反应温度为120～130℃，反应时间为4～6h。4.如权利要求1所述具有手性选择性的中空纤维膜，其特征在于，所述碱性强氧化剂包括氢氧化钾和高锰酸钾的混合溶液；所述混合溶液中，包括6～10wt％的氢氧化钾，1～6wt％的高锰酸钾。5.如权利要求1所述具有手性选择性的中空纤维膜，其特征在于，在所述碱性强氧化剂中浸泡的时间为20～60min，温度为40～80℃。6.如权利要求1所述具有手性选择性的中空纤维膜，其特征在于，所述还原性弱酸试剂包括2％的亚硫酸氢钠溶液；洗净的标准为：聚偏氟乙烯材质变白。7.一种采用如权利要求1所述具有手性选择性的中空纤维膜分离美托洛尔对映异构体的方法，其特征在于，包括如下步骤：A、所述中空纤维膜干燥后，装...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁诚，唐顺之，许文东，李松涛，傅玉萍，彭万才，李遥，邹祎晴，牟肖男，李继荣，满兴战，杨玉琼，
申请(专利权)人：广州白云山汉方现代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：