三乙酰穿心莲内酯作为调节自噬体降解的药物的应用制造技术

本发明专利技术属于药物领域，涉及穿心莲内酯的应用，特别是指三乙酰穿心莲内酯作为调节自噬体降解的药物的应用。三乙酰穿心莲内酯在制备促进自噬体清除的药物中的应用。其作为同时减少脑内LC3

【技术实现步骤摘要】
三乙酰穿心莲内酯作为调节自噬体降解的药物的应用


[0001]本专利技术属于药物领域，涉及穿心莲内酯的应用，特别是指三乙酰穿心莲内酯作为调节自噬体降解的药物的应用。

技术介绍

[0002]随着人口老龄化的加快、人们生活方式的改变和社会竞争压力的增加，阿尔茨海默病（Azheimer
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s disease，AD）、帕金森病、血管性痴呆、脑卒中和抑郁症等疾病的发病率大大增加，这些神经系统疾病以及脑外伤、高血压、糖尿病和更年期综合征等疾病都会伴随学习记忆功能的损伤。其中AD是引起学习记忆障碍最常见的疾病，以认知损害、失语、失认以及人格和行为改变为主要临床表现，该病给患者家庭和社会带来极大的心理和经济负担。AD的主要病理特征是细胞外β淀粉样蛋白（amyloid β，Aβ）沉积形成的老年斑、细胞内Tau蛋白过度磷酸化引起的神经纤维缠结和神经元丢失。目前用于AD治疗的药物主要包括胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，以及非竞争性N
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甲基
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D
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天门冬氨酸受体拮抗剂美金刚，然而这些药物只能部分缓解患者的症状，而不能延缓疾病的进展。因此，研发安全有效的改善学习记忆障碍的药物是当前迫切的需求。
[0003]自噬是一种保守的细胞内降解过程，细胞内受损的细胞器和错误折叠的蛋白被双层膜结构的自噬泡包裹形成自噬体，自噬体与溶酶体融合后，内容物被溶酶体降解，重新进入细胞循环。自噬对细胞具有重要的生理功能。研究表明，AD患者和模型动物脑内自噬出现异常，自噬体大量堆积（LC3
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II和P62增加），引起细胞内错误折叠的蛋白聚集，导致神经元功能障碍。Akt
‑
mTOR信号对自噬的起始起着重要的调控作用，p
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Akt和p
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mTOR水平的增加可抑制自噬的发生，该通路的信号异常参与AD等多种疾病的病理进程。多种能够调控自噬起始和促进自噬体降解的药物已经表现出较好的改善学习记忆的效果。
[0004]3,14,19
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三乙酰穿心莲内酯（简称三乙酰穿心莲内酯）为穿心莲内酯的一个衍生物，现有报道显示三乙酰穿心莲内酯可缓解大鼠脑缺血再灌注损伤（Pharmacological Research, 2019, 144: 227
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234）、减轻葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎（International Immunopharmacology, 2018, 57: 82
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90）和诱导人乳腺癌细胞MCF
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7凋亡（中国药学杂志, 2017, 52（9）: 738
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742.），即现有文献证明三乙酰穿心莲内酯具有抗脑卒中、抗炎和抗肿瘤的作用。中国专利文献CN101129354公开了该化合物的结构、制备方法及抗炎、免疫抑制与抗肿瘤作用；中国专利文献CN101371832公开该化合物在制备炎性细胞因子抑制剂中的应用，该专利文献仅研究了三乙酰穿心莲内酯对LPS诱导的RAW264.7细胞中TNF
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α、IL
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6和NO产生的抑制作用，以及对LPS诱导的内毒素休克兔的体温、血压和血清中TNF
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α、IL
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1β和NO水平的改善作用，并没有提供三乙酰穿心莲内酯对学习能力改善作用的药效学数据，而且三乙酰穿心莲内酯在体内作用的机理、及与自噬体降解的关系，一直不清楚，更为重要的是，大量的文献报道提示炎症及炎症因子参与大部分疾病的发生和发展过程，仅凭借三乙酰穿心莲内酯对炎症因子的抑制作用并不能合理地推断出其对该专利（CN101371832）所述的56种疾病的有效性，也就无从得知三乙酰穿心莲内酯是否对学习记忆障碍有改善作用。

技术实现思路

[0005]为解决上述技术问题，本专利技术提出一种三乙酰穿心莲内酯作为调节自噬体降解的药物的应用。
[0006]本专利技术的技术方案是这样实现的：三乙酰穿心莲内酯作为调节自噬体降解的药物的应用。
[0007]其作为同时减少脑内LC3
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II和P62的表达水平的药物的应用。
[0008]其作为降低Akt和mTOR的磷酸化水平的药物的应用。
[0009]其作为改善学习、提高记忆力药物的应用。
[0010]上述的应用中，三乙酰穿心莲内酯通过作为减少动物脑内Aβ1‑
40
和Aβ1‑
42
水平的药物，实现改善学习、提高记忆力。
[0011]上述药物为三乙酰穿心莲内酯或三乙酰穿心莲内酯与药物上可接受的载体组成的药物组合物的形式。
[0012]本专利技术具有以下有益效果：1、本专利技术利用APP/PS1/Tau三重转基因模型（3
×
Tg
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AD）小鼠和ApoE4转基因小鼠，通过行为学检测，证明三乙酰穿心莲内酯可有效地改善模型动物的学习记忆能力，减少模型动物脑内Aβ1‑
40
和Aβ1‑
42
的水平。三乙酰穿心莲内酯还能够减轻Aβ诱导的HT22细胞损伤，且在体内外模型中，均能够抑制Akt
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mTOR信号的活化，缓解LC3
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II和P62的过度堆积，减少自噬体的聚集。即三乙酰穿心莲内酯可以从调控自噬的起始和促进自噬体的清除两个方面诱导自噬。
[0013]2、三乙酰穿心莲内酯对Aβ
25
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35
诱导的HT22细胞LC3
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II、P62、p
‑
Akt和p
‑
mTOR的影响。实验显示，三乙酰穿心莲内酯能够显著减少Aβ
25
‑
35
诱导的HT22细胞中LC3
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II和P62的异常堆积，同时还能够进一步减少p
‑
Akt和p
‑
mTOR的表达。体外细胞实验的结果与体内实验结果一致，都表明三乙酰穿心莲内酯可以促进自噬激活，并能促进自噬体的降解。
附图说明
[0014]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0015]图1是三乙酰穿心莲内酯的化学结构。
[0016]图2是三乙酰穿心莲内酯对3
×
Tg
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AD小鼠海马和皮层LC3
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II和P62蛋白的影响。
[0017]图3是三乙酰穿心莲内酯对3
×
Tg
‑
AD小鼠海马自噬体数量的影响。
[0018]图4是三乙酰穿心莲内酯对3
×
Tg
‑
AD小鼠海马和皮层p
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.三乙酰穿心莲内酯作为调节自噬体降解的药物中的应用。2.权利要求1中所述的药物作为同时减少脑内LC3
‑
II和P62的表达水平的药物的应用。3.权利要求1中所述的药物作为降低Akt和mTOR的磷酸化水平的药物的应用。4.权利要求1中所述的药物作为改善学习、提高记忆力药物的应用。5.根据权利要求4所述的应用，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩光，周云丰，庞晓斌，谢欣梅，张海瑜，赵倩，赵军利，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：